【技术实现步骤摘要】
：本专利技术属于生物催化，具体涉及一种化学-酶法制备瑞美吉泮的方法。
技术介绍
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技术介绍
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1、瑞美吉泮(rimegepant)是第1款拥有快速口腔崩解片剂型(odt)的cgrp受体小分子拮抗剂，通过阻断cgrp受体治疗偏头痛的根源。2020年02月27日，biohaven公司宣布，美国fda批准该公司的cgrp受体抑制剂nurtec odt口腔崩解片上市，用于急性治疗成人偏头痛发作。
2、squibb bristol myers公司在专利wo2011046997 a1中公开了制备瑞美吉泮的方法，具体路线如scheme 1所示：
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4、该路线以化合物1为起始物料，在硼氢化钠的作用下还原为化合物2，在三苯基膦作用下与ncs反应得到无色油状化合物3，直接与6倍当量的叠氮化钠作用生成化合物4，脱保护得到化合物5，然后在零下15℃与化合物6反应制得化合物7，与三甲基膦反应得到瑞美吉泮，六步反应总收率仅50％左右，且该路线需要用到多种危险试剂，不适于工业化生产。
5、squibb bristol myers公司在专利wo2011046997 a1和wo2012050764a1中公开了另外一种制备瑞美吉泮的方法，具体路线如scheme2所示：
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7、该路线以化合物1为起始物料，将羰基转化为氨基得到化合物8，此步收率仅为51.5％，而且纯化过程繁琐，脱保护后得到化合物9，继而与化合物6发生偶合反应得到瑞美吉泮，整条路线收率不足40％，收率相对较低，
8、因此，亟需寻找一条操作简单、收率高、绿色环保、适合产业化应用的制备瑞美吉泮的路线。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单、绿色环保易于产业化的瑞美吉泮的制备方法。
2、本专利技术采用的技术方案如下：
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4、本专利技术提供一种制备瑞美吉泮的方法，具体包括如下步骤：化合物i和化合物ii碱性条件下发生反应得到化合物iii；然后在转氨酶的催化下将羰基转化为氨基，得到目标化合物瑞美吉泮。
5、进一步，所述碱性条件选自叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选叔丁醇钾。
6、更进一步，化合物i和化合物ii的当量比为1:1.1～1:2，优选1:1.1。
7、更进一步，化合物i和化合物ii在低温条件下反应，所述低温选自0～5℃。
8、进一步，化合物iii在转氨酶的催化下转化为瑞美吉泮。
9、更进一步，所述转氨酶选自尚科生物医药(上海)有限公司自有的转氨酶酶库，即ata101～ata166。
10、更进一步，所述转氨酶选自转氨酶酶粉或含有转氨酶的细胞、均质液。
11、更进一步，该反应的缓冲液选自tris-hcl缓冲液。
12、更进一步，所述转氨酶细胞浓度控制在10～100g/l，优选10g/l。
13、更进一步，所述转氨酶的重组表达载体为pet-28a。
14、更进一步，所述转氨酶的重组表达转化体为e.coli bl21(de3)。
15、更进一步，所述含有转氨酶的细胞由基因工程菌发酵得到，所述基因工程菌为基因工程改造的大肠杆菌或酵母菌。
16、本专利技术的有益效果在于，本专利技术采用化学-酶法制备瑞美吉泮，该路线简洁，步骤较短，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，使用转氨酶进行手性中心构建，绿色环保，适合工业化生产。
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1.一种化学-酶法制备瑞美吉泮的方法，其特征在于，所述方法为化合物I和化合物II发生偶合反应得到化合物III，然后在转氨酶的催化下制得瑞美吉泮，具体路线如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件选自叔丁醇钾、叔丁醇钠。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物I和化合物II的当量比为1:1.1～1:2。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述转氨酶选自尚科生物医药(上海)有限公司自有的转氨酶酶库，即ATA101～ATA166。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述转氨酶选自转氨酶酶粉或含有转氨酶的细胞、均质液。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，底物化合物III的浓度达10g/L。
【技术特征摘要】
1.一种化学-酶法制备瑞美吉泮的方法，其特征在于，所述方法为化合物i和化合物ii发生偶合反应得到化合物iii，然后在转氨酶的催化下制得瑞美吉泮，具体路线如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件选自叔丁醇钾、叔丁醇钠。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物i和化合物ii的当量比为1:1.1～1...
【专利技术属性】
技术研发人员：竺伟，徐俊杰，弓一帆，
申请(专利权)人：尚科生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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