赤麻木脂素的新用途制造技术

本发明专利技术涉及赤麻木脂素的新用途。具体的，本发明专利技术提供赤麻木脂素(式I所示化合物)制备预防和/或治疗JAK/STAT和/或NF‑κB信号通路介导的相关疾病的药物组合物或制剂的用途，本发明专利技术首次发现赤麻木脂素对JAK/STAT和NF‑κB信号通路的选择性抑制，具有通过JAK/STAT和/或NF‑κB双重信号通路治疗相关疾病的成药前景。

【技术实现步骤摘要】
赤麻木脂素的新用途
本专利技术涉及医药领域，具体地，涉及赤麻木脂素的新用途。
技术介绍
蛋白激酶(PK)介导的信号转导通路调节多种生物学过程，在人类疾病的发生发展中具有很重要的作用。其中，JAK/STAT(TheJanuskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription)和NF-κB(nuclearfactorkappa-B)信号通路几乎参与了所有炎症因子介导的信号转导，调节机体重要的生理过程，如细胞增殖、分化、凋亡、炎症和免疫效应。在JAK/STAT信号通路中，JAK(Januskinase)是一个非受体型酪氨酸激酶家族，在哺乳动物中有四个亚型，分别是JAK1，JAK2，JAK3(仅存在造血细胞中)和TYK2。当各种免疫和细胞因子与相应的受体结合，受体下游与受体结合的JAK激酶相互磷酸化而激活。激活的JAK磷酸化下游的信号转导子和转录激活子STAT，使其磷酸化而活化。之后，STAT形成二聚体通过核膜进入细胞核，与相应的DNA作用，调节下游基因的表达。JAK/STAT信号通路的异常促进各种疾病的发生发展，包括炎症性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、代谢性疾病、心血管性疾病以及癌症等。研究表明，在免疫因子的调控下，JAK/STAT信号通路与多种炎症性疾病的发生密切相关，如中枢神经系统损伤、自身免疫性疾病及退行性病变、脑缺血、病毒感染相关性炎症等疾病。相关研究阐明了在细胞因子的调控下，信号通路中的关键激酶JAK2与神经系统炎症病变发病机制的相关关系。JAK2/STAT3也与炎症反应的氧化应激心肌缺血再灌注损伤有关。氧化应激产生的活性氧可以激活STAT3，抑制细胞凋亡的同时保护心肌，如降脂药物瑞舒伐他汀通过作用JAK2/STAT3信号通路，提高心肌梗死治疗的预后效果。近年来研究发现，JAK1/STAT信号通路中的STAT1也与炎症性疾病和免疫性疾病的发生发展密切相关，特别是肝炎和类风湿性关节炎。STAT1可被许多的细胞因子和生长因子所激活，有学者发现STAT1在类风湿性关节炎中表达增加，其在滑膜细胞中发挥促凋亡的作用，提示STAT1可能通过诱导炎症基因表达促进滑膜炎症的发生。因此抑制JAK1/STAT1可抑制类风湿性关节炎的发生发展。自身免疫性的炎症反应—类风湿性关节炎被称为“不死的癌症”。相关研究表明，JAK通路是类风湿关节炎疾病中重要的炎症信号传递通路，故该通路中的JAK激酶被认为是治疗类风湿关节炎的有效药物作用靶点。JAK激酶抑制剂直接作用于JAK激酶蛋白，从而影响下游STAT的磷酸化和入核调节相应基因的表达，阻止了致炎细胞因子信号的传递和放大，最终阻止炎症反应。2012年，JAK抑制剂托法替布获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎。2017年，托法替布获批成为中国首个治疗类风湿关节炎的口服JAK激酶抑制剂。随着对多种激酶在免疫效应和细胞因子介导的炎症信号通路中关键作用的认识逐渐深入，高活性和高选择性的JAK激酶选择性抑制剂已成为治疗类风湿关节炎的新策略。根据美国皮肤病学杂志最新的相关研究，JAK激酶抑制剂在银屑病、斑秃、甚至特应性皮炎方面都存在潜在的巨大治疗价值。2013年获得美国FDA批准的新型JAK激酶抑制剂Oclacitinib奥拉替尼用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。JAK抑制剂R256被用作治疗中度至重度慢性持续性哮喘的药物。在临床前研究中，R256已被证明可以减少呼吸道炎症及改善肺功能。其他在研的JAK激酶抑制剂有Baricitinib、Decernotinib、Peficitinib等。除此之外，JAK抑制剂具有对缺血再灌注损伤心肌的保护作用和对大鼠的炎症性肠病方面具有很好的治疗作用。其他相关炎症疾病，如甲状腺炎、心肌炎、支气管炎、鼻炎等，都和JAK2/STAT3信号通道有关。因此，JAK/STAT蛋白的调控剂是临床治疗相关炎症性疾病的、更具特异性的药物。NF-κB信号通路几乎存在于所有的动物细胞中，参与多种生理过程，特别是炎症反应和免疫性应答反应。NF-κB是细胞中重要的转录调节因子，该蛋白家族可以选择性的结合在B细胞κ-轻链增强子上调控许多基因的表达，因此调节NF-κB信号通路可以影响机体炎症、自身免疫性疾病以及癌症的发生发展过程。在这条信号通路中，当胞外的因子(促炎因子、TNF-α、抗原、化学辐射、病毒等)与细胞膜上相应的受体结合时，使得受体上的IKK(IκB激酶，inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase)激酶磷酸化而激活，活化的IKK激活下游效应因子IκB，被泛素化修饰的IκB被蛋白酶降解，从而释放NF-κB二聚体进入细胞核，调节相应基因的表达。NF-κB二聚体的抑制蛋白家族(IκB)包含IκB蛋白(IκBα，IκBβ，IκBε)，NF-κB前体蛋白(p100，p105)，以及核IκB(IκBζ,Bcl-3,andIκBNS)。几年来研究发现，NF-κB通过复杂的分子机制不仅参与机体的免疫调节、炎症、肿瘤过程，还参与感染、细胞周期调控以及细胞分化、凋亡等。因此NF-κB信号通路在机体的生命过程中具有非常关键的作用，过度活化的NF-κB信号通路可能导致系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、狼疮、败血病以及动脉粥样硬化和癌症等。所以，该通路的抑制剂可以用来治疗各种慢性炎症、自身免疫性疾病以及癌症等。已有数据证明抑制NF-κB信号通路可以缓解各种炎症性疾病，如哮喘、皮炎、肝炎、肾炎、支气管炎、胰腺炎、肠炎等。根据研究报道，JAK/STAT和NF-κB这两种信号通路在致癌和致炎的过程中有很多交联的部分，相互影响和激活(参见，例如Atkinson,G.P.,S.E.Nozell,andE.T.Benveniste,NF-kappaBandSTAT3signalinginglioma:targetsforfuturetherapies.ExpertRevNeurother,2010.10(4):p.575-86.)。例如作用于细胞增殖和凋亡的共同效应子c-Myc、Bcl-2、p53、AKT，另外IL-6和COX-2因子可以同时激活NF-κB和STAT3，导致下游致炎和凋亡信号的变化，甚至STAT3可以促进NF-κB核转录。在很多癌症和炎症都同时具有JAK/STAT和NF-κB这两种信号通路的过度活化，如胃癌、肝癌、鼻咽癌、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、神经胶质瘤以及炎症包括风湿性关节炎、鼻炎、肠炎、肝炎、神经炎等。因此这两种信号通路的激活促进了癌症、炎症的发生发展。但在已上市或临床试验中还未有一种药是同时作用于这两种信号通路。赤麻木脂素(boehmenan，C40H40O12)来源于中药赤麻(学名：Boehmeriasilvestrii(Pamp.)W.T.Wang)，也存在于轻木(学名：OchromalagopusSwartz)、红麻(学名：Hibiscuscannabinus)、雁婆麻(学名:Helict本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其前药的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗：



(a)JAK/STAT通路介导的疾病；和/或
(b)NF-κB通路介导的疾病；和/或
(c)JAK/STAT与NF-κB双重通路介导的疾病。


2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述JAK/STAT通路介导的疾病选自：炎症性疾病、自身免疫性疾病、心脑血管性疾病、炎症性癌症。


3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，JAK/STAT通路介导的疾病中，所述炎症性疾病选自：皮炎、胰腺炎、乳腺炎、结肠炎、结膜炎、角膜炎、甲状腺炎、支气管炎、鼻炎、肾炎、肝炎、酒精性脂肪肝、胃炎、肺炎和肺纤维化。


4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，JAK/STAT通路介导的疾病中，所述自身免疫性疾病选自：狼疮、类风湿性关节炎、哮喘、风湿性心脏病。


5.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述心脑血管性疾病选自：脑膜炎、脑神经炎、老年痴呆、脑脊髓炎、败血症、冠心病、脓毒...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞强，叶阳，单慧，姚胜，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31