一种高尿酸血症药物组合物制造技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种高尿酸血症药物组合物，包括具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途，还提供了一种高尿酸血症药物组合物，包括上述化合物，以及苯溴马隆或雷西纳德中的一种。所述高尿酸血症药物组合物，可起到与现有技术中高尿酸血症药物相当，甚至更好的降尿酸效果，但可以明显降低现有技术中高尿酸血症药物的毒副作用，提高安全性，可用于高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种高尿酸血症药物组合物
本专利技术涉及化学医药领域，具体涉及一种高尿酸血症药物组合物。
技术介绍
在化学医药领域中，尿酸是人类嘌呤化合物的最终代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。通常，单纯的处于高尿酸血症状态并没有自觉症状，但如果长时间处于该状态，血液中的尿酸盐将发生结晶，沉积在关节、皮下组织、肾脏等部位，进而出现痛风及痛风并发症等一系列临床表现。在最近公布的《2017年中国痛风现状报告白皮书》中显示，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以每年9.7％的年增长率迅速增加。预计2020年，痛风人数将达到1亿。现今痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，并严重危害着人们的生命和健康。目前，治疗高尿酸血症、高尿酸血症引起的痛风及痛风并发症时，需要对血液中的尿酸进行控制：对于尿酸排泄不良型患者(占90％)适用促进尿酸排泄的药物，如：苯溴马隆、雷西纳德等；对于尿酸生成过多型患者适用抑制尿酸生产的药物(主要为黄嘌呤氧化酶抑制剂)，如：别嘌呤醇、非布司他。但随着这些药物临床应用的增加，其不良反应也逐渐暴露。苯溴马隆是一种促尿酸排泄的药物，于1976年在法国上市，为慢性痛风的治疗带来了新的途径，治疗高尿酸血症疗效显著，但苯溴马隆可引起胃肠道不适，特别是腹泻；2003年有报道显示其可能导致严重的肝功能损害而被欧洲市场限制使用，FDA也因其不良反应而拒绝其上市申请，然而某些国家包括我国仍允许使用，但需依据肌醉清除率下调用药剂量致使降尿酸作用下降。雷西纳德(lesinurad)由阿斯利康(AstraZeneca)原研，分别于2015年12月在美国、2016年2月在欧盟上市，商品名Zurampic，是首个上市的尿酸转运蛋白1抑制剂，临床主要与黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌醇、非布司他)联用，用于治疗痛风相关的高尿酸血症，Lesinurad导致的常见的不良反应包括头痛、流感、血肌酐增加和胃食管反流病，本品单用会增加发生急性肾衰的风险。上述药物常规剂量下毒副作用较大，加之上述药物耐受性普遍较低，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。倍半萜内酯类化合物是由牻牛儿内酯(Germacranolilde)结构演化而成的多种结构类型的化合物，是药用植物的生物活性组分之一，广泛存在于菊科、伞形科、木兰科、防己科、大戟科、爵床科及豆科等植物中。仅从菊科植物中分离到的倍半萜内酯就超过3000种。按其结构可划分为愈创木内酯(Guaianolide)、伪愈创木内酯(Pesudoguaianolide)、吉马内酯(Germaorenolide)、榄烷内酯(Elemonolide)、桉叶内酯(Eudesmanolide)、艾里莫芬烷型内酯(Eremophiladien)等。研究发现倍半萜内酯具有多种生物活性，如抗肿瘤、强心、神经毒性、抗疟、抗菌等作用，中国专利文献CN103251667A、CN103417532A也公开了倍半萜内酯可用于开发治疗类风湿性关节炎及肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途，以上述的化合物为活性成分联合高尿酸血症药物，在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低单独使用高尿酸血症药物所具有的毒副作用。本专利技术要解决的第二个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低毒副作用的高尿酸血症药物组合物。本专利技术要解决的第三个技术问题在于克服现有技术中治疗高尿酸血症的药物具有毒副作用的缺陷，从而提供一种在保持理想的降尿酸效果的同时，可降低毒副作用的用于治疗高尿酸血症的药物。本专利技术还提供了所述高尿酸血症药物组合物的用途。为此，本专利技术提供了一种具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途。进一步的，所述高尿酸血症药物为苯溴马隆或雷西纳德中的一种。本专利技术提供了一种高尿酸血症药物组合物，包括：与高尿酸血症药物具有协同作用的活性成分，以及高尿酸血症药物；其中，所述高尿酸血症药物为促尿酸排泄类药物；所述活性成分为，具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物：其中：表示选自或表示选自或无键；两个相邻的不同时为------表示时，与相邻的不同时为R1、R2、R3、R4、R6彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C4的烷基、未取代的或取代的C1-C4的烷氧基、OAc或中的一种；R8、R9彼此独立地选自H、OH中的一种，或者R8、R9形成未取代的或取代的环氧乙烷基；形成或形成或R7a、R11a彼此独立地选自H、未取代的或取代的C1-C4的烷基中的一种；R9,R10形成五元环形成或R12a、R12b彼此独立地选自选自H、OH或C1-C4的烷基中的一种；R10,R11形成五元环其中，X选自N或O，X为O时，与X相连的和------不同时为和形成或形成或C-R14a；R13a、R14a彼此独立地选自H、未取代的或取代的C1-C4的烷基中的一种。所述的高尿酸血症药物组合物，所述活性成分具有如下所示结构：所述的高尿酸血症药物组合物，所述高尿酸血症药物为苯溴马隆或雷西纳德中的一种。所述的高尿酸血症药物组合物，所述活性成分的质量，占所述活性成分与所述高尿酸血症药物的质量和的14％-91％。所述的高尿酸血症药物组合物，还包括药学上可以接受的载体。本专利技术还提供了一种用于治疗高尿酸血症的药物，包括所述的高尿酸血症药物组合物，所述药物为向所述高尿酸血症药物组合物中加入常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、膏剂、合剂或混悬剂。本专利技术还提供了所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途。所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途，所述高尿酸血症包括高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症。所述的高尿酸血症药物组合物在制备高尿酸血症药物或保健品中的用途，所述痛风包括急性痛风或慢性痛风；所述痛风并发症包括痛风性关节炎、痛风发作、痛风性肾病或尿酸性肾结石病。本专利技术技术方案，具有如下优点：1.本专利技术提供了一种高尿酸血症药物组合物，可达到与现有技术中高尿酸血症药物相当，甚至更好的降尿酸效果，但可以明显降低现有技术中高尿酸血本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.一种具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物联合高尿酸血症药物在制备治疗高尿酸血症联合用药物中的用途。


2.一种高尿酸血症药物组合物，其特征在于，包括：与高尿酸血症药物具有协同作用的活性成分，以及高尿酸血症药物；其中，所述高尿酸血症药物为促尿酸排泄类药物；所述活性成分为具有如式(I)所示结构的倍半萜内酯类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、多晶型物、水合物或衍生物：



其中：

表示选自＝或-，表示选自-或无键；两个相邻的不同时为＝；表示-时，与相邻的不同时为＝；
R1、R2、R3、R4、R6彼此独立地选自H、OH、未取代的或取代的C1-C4的烷基、未取代的或取代的C1-C4的烷氧基、OAc或中的一种；
R8、R9彼此独立地选自H、OH中的一种，或者R8、R9形成未取代的或取代的环氧乙烷基；

形成C＝C或C-R7a；

形成C＝O或C-R11a；
R7a、R11a彼此独立地选自H、未取代的或取代的C1-C4的烷基中的一种；
R9,R10形成五元环形成或C＝C；R12a、R12b彼此独立地选自选自H、OH或C1-C4的烷基中的一种；
R10,R11形成五元环其中，X选自N或O，X为O时，与X相连的和不同时为＝和-；形成C＝O或C-R13a；形成C＝C或C-R14a；R13a、R14a彼此独立地选自H、未取代的或取代的C1-C4的烷基中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐海霞，陈佳玲，逄龙，
申请(专利权)人：苏州凯祥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32