丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物对于肝脏缺血再灌注的保护作用及应用制造技术

本发明专利技术提供了丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物为治疗和/或预防肝脏损伤，尤其是由肝脏缺血再灌注引起的肝损伤的药物。本发明专利技术利用小鼠肝脏缺血再灌注动物模型，首次系统证明丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物，如丹参多酚酸盐对于肝脏缺血再灌注的治疗和保护作用，并阐明其内在机制，为临床应用提供理论依据。

【技术实现步骤摘要】
丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物对于肝脏缺血再灌注的保护作用及应用
本专利技术属于医药用途领域，具体涉及丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物为治疗和/或预防肝脏损伤，尤其是由肝脏缺血再灌注引起的肝损伤的药物。
技术介绍
肝脏是人体最大的实质性器官，也是人体重要的代谢器官之一，其功能主要包括胆汁的生成和分泌、脂质和糖代谢、解毒、凝血、调节血液循环量，同时肝脏也是重要的免疫器官，通过吞噬、隔离、消除入侵和内生的各种致病原起到保护机体健康的作用。肝脏在发挥解毒和免疫作用的同时也会受到内、外源性毒性物质的侵害，损伤肝脏，造成肝脏功能的异常。据统计，全球肝病患者高达13亿，欧美国家约为5亿，我国约为4亿，随着肝脏疾病的发展进程，多数会发展为肝癌，目前尚未有治疗肝癌的特效药物，肝脏移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段，而移植往往伴随着对肝脏组织进行缺血处理。Jennings在十九世纪七十年代首先提出缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury,IRI)的概念：缺血的器官、组织重新再获得血液供应后不仅不能使组织、器官功能恢复，反而会加重功能代谢障碍及结构破坏，这种现象被称之为IRI。需要指出的是，肝脏缺血再灌注损伤与心脑血管的缺血再灌注损伤的病因以及疾病发展进程是有着明显的不同。心脑血管缺血再灌注损伤的发病原因是血管内物质沉积形成栓塞或者坏死，导致心脑血管缺血，多数是一种病理性的原因所导致的，仅有少数是因为器官移植等手术所致的物理性损伤，因此在心肌梗死以及脑卒中的治疗上除了需要保护心脑组织之外还要注意对血管的保护以及进行溶栓和防止血栓再次形成，而肝脏缺血再灌注损伤的主要靶细胞是肝窦内皮细胞以及后期对肝细胞的损伤，导致肝脏功能异常，代谢紊乱等，其主要发生在肝脏移植、肝切除、创伤、出血性休克以及其他系统性低血流量疾病如败血症、呼吸衰竭、充血性心力衰竭等。多发于物理性损伤或者其他血液供应不足的病变，因此，针对肝脏缺血再灌注的损伤着重需要保护的肝脏细胞本身，肝细胞是肝脏发挥功能的重要基础，肝脏缺血再灌注损伤对肝细胞的损伤会导致肝脏功能异常，严重时还会导致肝衰竭，研究发现肝衰竭概率高达10％，同时还容易引发急或慢性肝移植排斥，对于患者的术后恢复、手术的成功率以及患者的存活率有着很大的影响。检索肝脏缺血再灌注相关研究发现，和心脑血管缺血再灌注损伤不同，临床上并没有针对性减轻肝脏缺血再灌注损伤的治疗药物。平常仅所使用的抗氧化剂(维生素C、维生素E、α-硫辛酸、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸等)、褪黑素、曲美他嗪等药物虽然在一定程度上能够起到保护作用，但依旧不能确切的缓解缺血再灌注损伤，因此，迫切需要找到一种能够安全有效且有明确机制的药物来治疗或者减轻这种肝脏损伤。
技术实现思路
由于临床肝脏缺血再灌注损伤发病普遍、死亡率高、缺乏治疗此类损伤的特效药物，因此寻找和研发机制明确、疗效可靠、安全的药物是急需解决的一个重要问题，具有重要的临床价值。本专利技术研究发现，丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物对于肝脏缺血再灌注具备比较明确的保护作用，能够减少由于肝脏缺血再灌注造成的肝脏损伤，减少并发症，改善临床治疗效果。本专利技术利用小鼠肝脏缺血再灌注动物模型，首次系统证明丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物对于肝脏缺血再灌注的治疗和保护作用，并阐明其内在机制，为临床应用提供理论依据。因此，本专利技术提供了丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物为治疗和/或预防肝脏损伤的药物。优选地，所述肝脏损伤为由肝脏缺血再灌注引起的肝损伤。优选地，所述含有丹参乙酸镁的药物组合物为丹参多酚酸盐(国药准字Z20050249)。其中，所述丹参乙酸镁的化学结构如图1所示。丹参是重要的活血化瘀中药，丹参及其制剂临床上广泛用于心脑血管疾病的治疗。丹参乙酸镁(或丹酚酸B镁)是丹参中的主要水溶性成分。《神农本草经》记载丹参具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效，早期对于丹参的研究发现，它能够抗心律失常，扩张冠脉，增加冠脉血流量，调节血脂，抗动脉粥样硬化；能改善微循环，提高耐氧能力，保护心肌；可扩张血管，降低血压；能降低血液粘稠度，抑制血小板聚集，对抗血栓形成。对于丹参的研究也发现丹参能够改善肾功能、保护缺血性肾损伤；还能对抗肝纤维化作用。本专利技术人团队曾基于丹参乙酸镁为主要成分，配合其他多酚酸盐类化合物对心血管系统的保护作用，研制了丹参多酚酸盐及其粉针剂(国药准字Z20050249)，用于冠心病和心绞痛的治疗，在临床上已应用于2000万以上患者，显示了显著的安全性和有效性。本专利技术人进一步研究发现，丹参乙酸镁能够有效地降低肝脏缺血再灌注所引起的血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的异常升高，同时能够降低组织中丙二醛(MDA)的含量，升高组织中超氧化物歧化酶(SOD)的含量，对抗肝脏缺血再灌注引发的肝损伤，发挥保护作用。而以丹参乙酸镁为主要成分(80％以上)的丹参多酚酸盐同样能够保护肝脏缺血再灌注损伤，效果与丹参乙酸镁相似。以上药效学发现的机制在于，我们发现的丹参乙酸镁通过调控Jak2/stat3信号转导通路，抑制炎症，从而达到对抗急性肝损伤作用。因此我们认为，丹参乙酸镁可以有效对抗肝损伤，其机制为丹参乙酸镁对于炎症的抑制作用(详见下面详细数据支持)。此作用从未被报道。此前有中文文献报道，丹参多酚酸盐对小鼠肝脏缺血再灌注后引起的肺损伤有一定保护作用。该文献实际上是评估肝脏缺血后所引起的远器官损伤，并非肝损伤。而且机制方面，仅仅是推测NFκB的参与，并未深入研究论文：[1]滕飞,傅志仁,孙克彦,郭闻渊,刘芳,王正昕,丁国善.丹参多酚酸盐对小鼠肝脏缺血再灌注后肺损伤的保护作用[J].解放军医学杂志,2011,36(11):1171-1174.。另外，另有一篇文献报道，含丹参复方可以改善肝脏纤维化，促进肝脏组织再生。但是，肝纤维化是一种慢性疾病，丹黄复方抗纤维化据推测是复方可以抑制纤维母细胞的过度增生，促进肝细胞的分裂。并无确切数据显示单独丹参或者其主要成分在此过程中发挥作用([2]朱清静.丹黄方对急性肝衰竭及肝再生大鼠作用的实验研究[D].湖北中医学院,2006)。综上所述，以上两篇报道针对的药物主体(化合物单体还是中药复方)、治疗用途(急性还是慢性肝脏疾病，炎症应激反应还是肝脏纤维化)等和我们均不同，且没有明确机制。附图说明图1为显示丹参乙酸镁结构式。图2显示丹参多酚酸盐对小鼠肝脏缺血再灌注损伤所引起的ALT、AST、IL-6含量变化柱状图。A和B分别为假手术(Sham)组、缺血再灌注损伤(IRI)组、缺血再灌注损伤(IRI)+丹参多酚酸盐10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg组血清中ALT、AST水平，C为Sham组、IRI组、IRI+丹参多酚酸盐10mg/kg、30mg本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物为治疗和/或预防肝脏损伤的药物。/n

【技术特征摘要】
1.丹参乙酸镁或含有丹参乙酸镁的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物为治疗和/或预防肝脏损伤的药物。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：宣利江，潘国宇，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31