小白菊内酯、木犀草素、金圣草素和人参皂苷Rg3的新用途制造技术

本发明专利技术提供一种小白菊内酯、木犀草素、金圣草素和人参皂苷Rg3的新用途，具体涉及这些化合物或它们的衍生物在制备预防和/或治疗耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物中的用途。本发明专利技术的发明专利技术人发现，小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3能有效抑制对BRAF(V600E)靶向药物耐受的肿瘤细胞的增殖，包括固有和获得性耐受的肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。该结果显示，小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3有潜力被开发成为安全有效的、治疗耐药BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物。

【技术实现步骤摘要】
小白菊内酯、木犀草素、金圣草素和人参皂苷Rg3的新用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及天然产物小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3在制备预防和/或治疗耐药BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是许多癌症中的关键信号传导途径。BRAF是MAPK途径的一个重要信号分子。对于BRAF突变的描述最初在2002年，其中V600E(第600位缬氨酸被谷氨酸替代)是其最常见的突变。据报道，在甲状腺乳头状癌(60.83％)、毛细胞白血病(58.33％)、黑色素瘤(48％)、甲状腺未分化癌(35.96％)、浆液性卵巢癌(35％)、乳腺癌(13％)、大肠癌(8.04％)、胶质瘤(6.5％)、非小细胞肺癌(3％)等肿瘤中存在BRAF(V600E)突变。这种突变会导致BRAF的持续活化，从而激活RAF-MEK-ERK信号级联反应，促进细胞增殖和存活，抑制细胞凋亡，最终促进了癌症的进展。目前，BRAF(V600E)靶向抑制剂维罗非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)以及BRAF下游MEK的抑制剂曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)被批准用于治疗黑色素瘤和Erdheim-Chester血癌。虽然这些抑制剂的临床疗效显著，但患者往往在6-8月内出现耐药。联合使用BRAF(V600E)抑制剂和MEK抑制剂能有效提高耐药患者的临床疗效，但患者在接受治疗数月后也对该药物组合产生耐药。此外，BRAF(V600E)突变型大肠癌患者对BRAF(V600E)抑制剂固有耐药，对靶向治疗不敏感。尚无能逆转BRAF(V600E)突变型肿瘤耐药的理想药物。耐药性问题是治疗BRAF(V600E)突变型恶性肿瘤过程中急需解决的难题。小白菊内酯(Parthenolide)属于倍半萜类化合物，其分子式是C15H20O3，分子量是248.32，结构式如式(I)：以小白菊内酯作为主要活性成分的小白菊提取物是缓解偏头痛、皮肤或其他器官感染症状的常用保健品，提示小白菊内酯有较好的安全性。然而，至今尚未见小白菊內酯对耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤作用的报道。木犀草素(Luteolin)属于黄酮类化合物，其分子式是C15H10O6，分子量是286.24，结构式如式(II)：木犀草素在金银花、菊花、紫苏等中草药及芹菜、香菜等蔬菜中含量较高。以木犀草素为主要成分的木犀草素复合片、木犀草素复合物胶囊是用于增强人体免疫力的保健品，提示木犀草素均具有较好的安全性。然而尚无有关木犀草素逆转BRAF(V600E)突变型肿瘤耐药作用的报道。金圣草素(又名金圣草黄素，chrysoeriol)属于黄酮类化合物，其分子式是C16H12O6，分子量是300.3，结构式如式(III)：金圣草素主要存在于青蒿、菊花、金银花等一些清热解毒类中药中。在人体内，金圣草素可由木犀草素经儿茶酚-O-甲基转移酶代谢转化而成。据报道，金圣草素在乳腺癌、肺癌及多发性骨髓瘤模型上具有抗肿瘤作用。但其是否具有逆转BRAF(V600E)突变型肿瘤耐药的作用，国内外尚无报道。人参皂苷Rg3(GinsenosideRg3)属于三萜类化合物，其分子式是C42H72O13，分子量是785.01，结构式如式(IV)。人参皂苷Rg3可从人参中提取。以人参皂苷Rg3为主要成分的参一胶囊已被国家食品药品监督管理局批准用于肿瘤患者的辅助治疗。然而，尚不清楚人参皂苷Rg3是否能逆转BRAF(V600E)突变型肿瘤细胞的耐药。目前，关于天然产物小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3是否可逆转肿瘤细胞对BRAF(V600E)抑制剂耐药，国内外均无报导。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3或者它们的衍生物在制备预防和/或治疗耐药BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物中的用途。化合物在制备预防和/或治疗耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物中的用途；所述化合物选自小白菊内酯或其衍生物、木犀草素或其衍生物、金圣草素或其衍生物以及人参皂苷Rg3或其衍生物中的至少一种。在其中一些实施例中，所述耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤为获得性耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤。在其中一些实施例中，所述耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤为固有耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤。在其中一些实施例中，所述耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤耐受BRAF(V600E)靶向药物。在其中一些实施例中，所述耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤耐受BRAF下游MEK靶向药物。在其中一些实施例中，所述肿瘤为甲状腺乳头状癌、白血病、黑色素瘤、甲状腺未分化癌、浆液性卵巢癌、乳腺癌、大肠癌、胶质瘤或者非小细胞肺癌。在其中一些实施例中，所述药物包含所述化合物以及药学上可接受的辅料。在其中一些实施例中，所述药物包含质量百分含量为0.1-99％的所述化合物。在其中一些实施例中，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂或者膏剂。在其中一些实施例中，所述药物的给药方式为注射给药、口服给药或外用给药。本专利技术的有益效果：本专利技术的专利技术人发现，小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3能有效抑制对BRAF(V600E)靶向药物耐受的肿瘤细胞的增殖，包括固有和获得性耐受的肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。该结果显示，小白菊内酯、木犀草素、金圣草素、人参皂苷Rg3有潜力被开发成为安全有效的、治疗耐药BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物。附图说明图1，不同浓度的小白菊内酯对耐药BRAF(V600E)突变型黑色素瘤细胞增殖的影响。图2，不同浓度的木犀草素对耐药BRAF(V600E)突变型黑色素瘤细胞增殖的影响。图3，不同浓度的金圣草素对耐药BRAF(V600E)突变型黑色素瘤细胞增殖的影响。图4，不同浓度的人参皂苷Rg3对耐药BRAF(V600E)突变型黑色素瘤细胞增殖的影响。图5，小白菊内酯对裸鼠体内耐药的BRAF(V600E)突变型黑色素瘤生长的影响。图6，金圣草素对裸鼠体内耐药的BRAF(V600E)突变型黑色素瘤生长的影响。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本专利技术实施例涉及化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物在制备预防和/或治疗耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物中的用途；所述化合物选自小白菊内酯或其衍生物、木犀草素或其衍生物、金圣草素或其衍生物以及人参皂苷Rg3或其衍生物中的至少一种。/n

【技术特征摘要】
1.化合物在制备预防和/或治疗耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤的药物中的用途；所述化合物选自小白菊内酯或其衍生物、木犀草素或其衍生物、金圣草素或其衍生物以及人参皂苷Rg3或其衍生物中的至少一种。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤为获得性耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤为固有耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤。


4.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其特征在于，所述耐药的BRAF(V600E)突变型肿瘤耐受BRAF(V600E)靶向药物。


5.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其特征在于，所述耐药的BRAF(V60...

【专利技术属性】
技术研发人员：禹志领，符秀琼，刘雨溪，
申请(专利权)人：香港浸会大学深圳研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44