一种二元药物组合物、胶囊药物、片剂药物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种对冠心病中冠状动脉粥样硬化引致的心血管堵塞，导致心肌缺血、缺氧、以致心肌坏死的治疗，提供了一个手术之外新的实用及标本兼治的二元药物组合物及其应用。其中所述二元药物组合物包含紫草酸B和毛柳苷的植物提取物。所述二元药物组合物是作为制备治疗冠状动脉药物搭桥的药品的应用。本发明专利技术公开的二元药物配方通过开通及促进侧支循环，达到药物搭桥效果。本发明专利技术公开的二元药物组合物，标本兼治，服用简单，解决了目前血运重建治疗中的种种近远期问题。

【技术实现步骤摘要】
一种二元药物组合物、胶囊药物、片剂药物及其应用
本专利技术涉及，尤其涉及一种可用作冠状动脉药物搭桥的二元药物组合物、胶囊药物、片剂药物及其应用。
技术介绍
<一>心血管疾病是发达国家人口死亡的主要原因之一，而按联合国2010/2011的估计，可能成为世界人类死亡的最主要原因，而在2018年，此疾病全年引致的死亡人数几乎是癌症的两倍。美国目前约有1200多万人患冠心病，每年进行的各种血运重建手术达一百多万人次，而每年也有近40多万人死于冠心病。而据2018年统计，我国冠心病人数也有1300多万人，死亡率更占居民疾病死亡率构成的40％以上，每年也有过百万人进行各种血运重建手术。而香港地区每年进行的各种血运重建手术近一万多宗，其中近10％是手术搭桥。冠心病中，占80％以上，均以动脉粥样硬化基础上发生的血管堵塞为特点。<二>人类一直致力于研究如何使已有严重冠状动脉供血不足的心肌缺血增加血供，改善缺血心肌的存活及其功能的恢复，以有效地消除患者的临床特征，提高生活质量及改善预后等。经多年的研究及实践，已经有经皮腔内冠脉或形术(PTCA)，支架血运重建术(PCI)，药物洗脱涂层支架(DES)，冠脉旁路移植术(CABG)，冠脉内溶栓，斑块旋切术，旋磨术以及干细胞移植等。这些技术虽然挽救了每年全球数百万人的生命，但这些技术都有明显的局限和缺憾，包括治标不治本、设备复杂、费用昂贵、技术麻烦、并且术后仍有较高的再狭窄率，而对一些冠脉弥漫性病变或远端过细，以及多次手术的病人，都难以进行上述的再血管化。<三>以下对目前的血运重建术作一简单回顾。(1)冠状动脉旁路移植术(CABG)于1964年开始开展，目前此技术相当成熟，且有部分患者可使用非体外循环及微创手术，或全动脉旁路移植手术，其缺点是手术复杂，设备高昂费用高，且大部分仍需使用体外循环以及使用大隐静脉，而使用大隐静脉则使用寿命一般在10-12年左右，且易堵塞，而使用年限后的堵塞，其处理十分复杂及高风险。(2)经皮冠脉成形术(PTCA)于1977年开展，使用气囊去扩大堵塞部位的动脉，但其6个月的再狭窄率高达80％(3)血运重建中的支架介入术(PCI中的BMS)，用非涂层支架于1986年由法国医生Jacquespuel和UlrichSigwart首先进行，但术后6个月的再狭窄率也高达30-50％之间，而随后推出的药物洗脱支架(DES)，能使再狭窄率有所降低，但也在9-14％之间，且其长期的血栓危险性上升，以上治疗均需放入支架，支架是体外异物，其长期的风险难以估计。(4)其他尚有生物吸收支架，干细胞移植，斑块旋切，旋磨等，均有许多未完善之处，或风险高及难以控制，因而未能普及使用。(5)药物治疗，目前西方的药物治疗主要是调脂及防止血栓有一定效果，但在预防方面仅能延缓而不能防止斑块的形成，而对已形成的粥样硬化斑块，则基本不能消除，无能为力。经研究证实，人出生时在左右冠状动脉的心外膜下，先天形成了一个水平环和一个纵形环，并有交通支彼此连接的侧支，然而在正常状态下，这些侧支并不开通，其功能是不显现的，而只有当心肌缺血、缺氧时，并在一定条件下，才会有侧支血管开通，并会不断发展到侧支循环形成。侧支循环的形成有以下几个发展阶段，包括扩张，增粗和新生：扩张-缺氧时，由于腺苷等代谢产物堆积，使原有的侧支扩张或开放，由无功能到有功能。增粗-缺氧会刺激管壁细胞分裂增殖，从而使血管口径增大增粗。新生-血管壁高度增生，以致生成新的侧支血管。侧支循环的产生和形成机制，是一个受诸多信号调控的复杂过程，和其他组织中典型的血管生成机制一样，人体中的酸性成纤细胞生长因子(αFGF)，类胰岛素生长因子(IGF-1)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)等都有影响。开通后的侧支循环有以下几种：(1)侧支供血来自同侧相近血管，即同侧侧支循环，如LAD(左前降支)的供血来自LCX(左回旋支)，或LCX的供血来自LAD。(2)侧支供血来自对侧血管，称对侧侧支循环，如RCA的侧支供血来自LAD，或LAD的供血来自RCA(右冠动脉)。(3)侧支供血来自双侧血管，称双侧侧支循环的双重供血，如LCX的供血来自LAD和RCA等。(4)侧支供血来自同一冠状动脉闭塞处的近端，经侧支与闭塞处的远端血管相通，称冠脉内侧支，是桥侧支，相当于冠脉产生新血管即自身性搭桥，为前向性供血。开通后的侧支也会堵塞，但如产生的新侧支数量足够多，供血足以补偿，则不会产生新的冠脉堵塞症状，这一切需在继续服药的条件下产生。由于以上原因，建立或促进侧支循环，即药物性(自身性)冠脉搭桥，应是较目前各种治疗方法更为理想的治疗方法。西方医学界也为此进行了长达数拾年的研究及实践，进行了包括血管生长，血管新生，骨髓干细胞移植，内皮细胞血管再生成术，外周干细胞移植等等，但目前仍未有真正的突破，这是由于缺氧应激反应引致的一系列反应十分复杂，在缺氧时，在几秒内“缺氧诱导因子”HIF会在细胞内汇集，并在细胞内和缺氧反应元件HRE序列的遗传物资结合，这些机制十分复杂，它们多数时候会彼此相连在一起，且能平行或接力进行。一些反应如下：抗氧化反应，应对缺氧反应的热休克反应，来折叠蛋白反应并活化免疫系统，和启动基因修复机制，控制表现修饰影响基因，清除细胞垃圾，细胞受体可塑性及线粒体的激活等等，都会参与。而在实际操作层面，存在以下难以克服的困难，当然核心问题是安全性问题：(1)投药途径和方法问题。(2)安全性问题：因促进侧支循环从而影响血管新生和生长，有可能促进体内肿瘤及冠脉粥样斑块的进展，以及增加了斑块不稳定性增加等问题的产生。(3)治疗策略：选用何种生长因子是一大问题，因影响因子太多了。(4)治疗终点的选择及评估。目前经试用的投药途径和方法即有局部注射，局部灌注，动脉或静脉灌注，渗透泵心腔外注入，经皮下心包途径等方法。而生长因子曾试用较多是有可溶性又能与蛋白多糖相结合的VEGF165，但其生物半衰期较短(不足6min)，疗效短暂，所以需反复给药，给药途径麻烦且价格高，且引致的过敏反应率也高。而更为严重的是靶器管外的器管组织亦可能因治疗而出现治疗性的血管新生，使潜在性的癌变危险增高。另外，斑块内血管的增生，除使动脉粥样硬化斑块失去稳定性，斑块也因治疗而加速长大，因而增加出血及血栓危险。人体所有组织均会感应到氧含量的变化，当冠脉受阻塞，供心肌的血供减少，氧供也减少，则细胞中的缺氧元(HRE)会启动DNA中的一组蛋白产生缺氧诱导因子(HIF)，其中两组蛋白组成为HIF-1α和HIF-1β(又称ARNT)，HIF-1α含量上升并和ARNT结合会启动产生EPO(红血球血成素)和其他缺氧应激反应，而如氧含量正常则HIF(缺氧诱导因子)产生的量很少，并且能与人体细胞中的氧结合并最终消失。目前尚发现有许多HIF-1α调控的基因，如血管内皮细胞生长因子，介白素-8(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二元药物组合物，其特征在于：包括紫草酸B和毛柳苷。/n

【技术特征摘要】
1.一种二元药物组合物，其特征在于：包括紫草酸B和毛柳苷。


2.根据权利要求1所述的二元药物组合物，其特征在于，上述二元药物组合物中加入辅料，以制成临床可用的口服剂型。


3.根据权利要求1所述的二元药物组合物，其特征在于，其每日服用份量，是按以下含量：
紫草酸B：20-400mg/天
毛柳苷：5-80mg/天。


4.一种胶囊药物，其特征在于，包括下述重量份的各组分：
毛柳苷3重量份
紫草酸B6-21重量份。


5.根据权利要求4所述的胶囊药物，特征在于，包括下述重量份的各组分：
毛柳苷3重量份
紫草酸B6-18重量份。


6.根据权利要求4所述的胶囊药物，特征在于，包括下述重量份的各组分：
毛柳苷3重量份
紫草酸B6重量份。


7.根据权利要求4所述的胶囊药物，特征在于，包括下述重量份的各组分：
毛柳苷3重量份
紫草酸B18-21重量份。


8.根据权利要求7所述的胶囊药物，特征在于，包括下述重量份的各组分：
毛柳苷3重量份
紫草酸B18重量份。


9.根据权利要求7所述的胶囊药物，特征在于，包括下述重量份的各组分：
毛柳苷3重量份
紫草酸B21重量份。


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【专利技术属性】
技术研发人员：张维，
申请(专利权)人：张维，
类型：发明
国别省市：中国香港;81