作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用技术

涉及一种式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为S1P1激动剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用本申请主张如下优先权：CN201811489503.4，申请日2018年12月6日；CN201811572313.9，申请日2018年12月21日；CN201910403277.1，申请日2019年5月15日；CN201911161764.8，申请日2019年11月22日。
本专利技术涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为S1P1激动剂的应用。
技术介绍
鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate，S1P)是属于溶血磷脂(lysophospholipid，LP)的一种两性生物信号分子。S1P可通过作用于5种G蛋白偶联受体亚型——鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR1-5)激活复杂的下游信号，从而调节重要的生理生化功能。S1P与不同的S1P受体结合可调节不同的生理功能，在维持机体健康以及疾病发生过程中起着重要的作用。S1P1受体激动剂干扰淋巴细胞归巢(lymphocytetrafficking)，将它们隔离(sequestering)在淋巴结和其它二级淋巴组织中。这导致外周循环淋巴细胞减少，淋巴细胞隔离在临床上的价值是将它们从周围组织中的炎症和/或自身免疫反应视域中排除。这种对淋巴细胞的隔离(例如在淋巴结中)被认为是以下同时作用的结果：由激动剂驱动的对T细胞上S1P1受体的功能性拮抗作用(因此降低S1P动员T细胞从淋巴结中流出的能力)和对淋巴结内皮上S1P1受体的持续激动作用(从而提高对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)。因此，S1P1受体激动剂通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体自身免疫能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种身免疫性疾病。其中S1P1激动剂芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)被FDA批准用于复发性多发性硬化症(MultipleScleorosis，MS)的治疗，为免疫性疾病的治疗开辟了新的治疗领域。尽管FTY720具有临床功效，但它是一个非选择性的S1P受体激动剂，FTY720在体内与S1P3的结合往往会导致一系列重要的副作用，如心动过缓等，从而大大限制了其治疗免疫性疾病领域的应用范围。因此，发现第二代高选择性S1P1激动剂，使之成为疗效更好、副作用更小以及应用范围更广的免疫性疾病治疗药物成为了药物研究的热点之一。除了提高靶点选择性外，缩短药物即S1P1受体激动剂在体内的半衰期也是发现第二代S1P激动剂的目标。作为免疫抑制剂药物，较长半衰期会导致淋巴细胞的运输被持续抑制，外周血淋巴细胞数减少，从而使得用药者免疫功能低下，增加病毒性感染的风险。在发生感染的情况下，往往需要停止药物使得外周血淋巴细胞数尽快恢复到正常水平，以便能够快速恢复人体免疫功能。其中S1P1受体激动剂如FTY720在人体内的半衰期长达6～9天，因此即便停止服用该药物，需要在很长时间内淋巴细胞数才能恢复正常。因此，目前本领域仍然需要开发新型的具有S1P1受体选择性、半衰期较短的S1P1受体激动剂，以克服现有疗法的缺陷。
技术实现思路
本专利技术提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，n选自1、2和3；R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3；R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3；或者，R1与R4连接在一起，形成一个C3-6环烷基；R2选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；R3选自C3-7环烷基、C3-7环烯基、C2-6烯基和3～6元杂环烷基，所述C3-7环烷基、C3-7环烯基、C2-6烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；环A选自苯基和6元杂芳基，所述苯基和6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；环B选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被Rb取代；Ra分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；Rb选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；R分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、C1-3烷基和CF3；T1选自N和CH；T2选自N和CH；L1选自L2选自单键、O和S；所述5元杂芳基、6元杂芳基和3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。本专利技术的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述R3选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-3烯基和3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-3烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述R3选自所述任选被1、2或3个R取代，其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述R3选自其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述Ra选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3或CH2CH3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述Ra选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和CF3，其它变量如本专利技术所定义。本专利技术的一些方案中，上述Rb选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181206 CN 2018114895034;20181221 CN 201811572313式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
n选自1、2和3；
R
1分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH
2、CN、CH
3、CH
2CH
3和CF
3；

R
4分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH
2、CN、CH
3、CH
2CH
3和CF
3；

或者，R
1与R
4连接在一起，形成一个C
3-6环烷基；

R
2选自H、卤素、OH、NH
2、CN和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R取代；

R
3选自C
3-7环烷基、C
3-7环烯基、C
2-6烯基和3～6元杂环烷基，所述C
3-7环烷基、C
3-7环烯基C
2-6烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

环A选自苯基和6元杂芳基，所述苯基和6元杂芳基任选被1、2或3个R
a取代；

环B选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被R
b取代；

R
a分别独立地选自H、卤素、OH、NH
2、CN和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R取代；R
b选自H、卤素、OH、NH
2、CN和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R取代；

R分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH
2、CN、C
1-3烷基和CF
3；

T
1选自N和CH；

T
2选自N和CH；

L
1选自
和

L
2选自单键、O和S；

所述5元杂芳基、6元杂芳基和3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。


根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自H、F、Cl、Br、OH、NH
2、CN、CH
3和CH
2CH
3，所述CH
3或CH
2CH
3任选被1、2或3个R取代。



根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自H、F、Cl、Br、OH、NH
2、CN、CH
3、CH
2CH
3和CF
3。



根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自C
3-6环烷基、C
3-6环烯基、C
2-3烯基和3～6元杂环烷基，所述C
3-6环烷基、C
3-6环烯基、C
2-3烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。



根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自
所述
任选被1、2或3个R取代。



根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自



根据权利要求1或6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自



根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
a选自H、F、Cl、Br、OH、NH
2、CN、CH
3和CH
2CH
3，所述CH
3或CH
2CH
3任选被1、2或3个R取代。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆洪福，彭建彪，邢唯强，郭海兵，
申请(专利权)人：上海济煜医药科技有限公司，江西济民可信集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31