【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学医药领域，特别是一种硫酸头孢洛扎的新晶型及其制备方法。
技术介绍
1、头孢菌素类(cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素c，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是抗菌谱广，对厌氧菌具有高效的抑制效果，引起的过敏反应较青霉素类低；对酸及各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定；其作用机理为通过抑制细菌细胞壁的生成而达到杀菌的目的，属于繁殖期杀菌药。由于其不良反应和毒副作用较低，是当前开发较快的一类抗生素。
2、(6r,7r)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1h-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)-亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐的硫酸盐式(i)，即头孢洛扎，是第五代头孢菌素类，用于治疗软组织感染，皮肤感染等疾病，同时该药物还具有抗菌谱广，抑菌杀菌效果突出以及安全性高等优点，有良好的临床应用前景。式(i)结构式如下所示：
3、
4、美国专利us7129232b2等公开了式(i)的合成方法。wo2015048217a1和wo2016109259a2等公开了通过过柱、纳米过滤、以及结晶组合的纯化顺序，以获得高纯度的硫酸头孢洛扎，但是该纯化工艺存在耗时、效率低等问题而显著降低了生产率。cn109195967a等公开了硫酸头孢洛扎的dmac溶剂化物以及硫酸头孢洛扎的纯化
5、同一药物的多晶型可能会改变其物理化学性质，比如溶解度，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。因此，有必要开发更优的式(i)的新晶型，为含化合物式(i)的药物开发提供更多更好的选择。
技术实现思路
1、式(i)所示化合物的药用形式，现有技术中的制备工艺复杂，条件苛刻，且现有晶型的制备工艺中存在式(i)化合物的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物的制备这一关键步骤，该溶剂化物中存在难以去除的高沸点高粘度溶剂n,n-二甲基乙酰胺。本专利技术涉及硫酸头孢洛扎的新的溶剂化物及其制备方法，通过在制备过程中使用低沸点溶剂，避免使用高沸点溶剂，能够使制备工艺更友好，同时明显提高硫酸头孢洛扎的化学纯度，增加式(i)化合物的药用可及性。
2、
3、在本专利技术的一方面，本专利技术提供了式(i)所示化合物的晶型i，其x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.8°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°。
4、本专利技术的一些方案中，所述晶型i还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
5、根据本专利技术的实施例，所述晶型i的x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.8°±0.2°、11.0°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
6、根据本专利技术的实施例，所述晶型i的x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.1°±0.2°、6.8°±0.2°、8.2°±0.2°、10.0°±0.2°、11.0°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
7、根据本专利技术的实施例，所述晶型i的x射线粉末衍射图具有基本上如图5所示的x射线粉末衍射图。
8、本专利技术的一些方案中，所述晶型i为丙酮溶剂化物，所述式(i)化合物和丙酮的摩尔比为1:(0.5～1.8)。
9、本专利技术的一些方案中，所述晶型i具有基本上如图6所示的dsc差示扫描量热曲线。
10、本专利技术的一些方案中，所述晶型i具有基本上如图7所示的热重分析(tga)曲线。
11、本专利技术的一些方案中，所述晶型i具有基本上如图8所示的1h nmr图。
12、本专利技术还提出了硫酸头孢洛扎溶剂化物的制备方法。所述方法包括：
13、a)将式(i)化合物游离碱的三氟乙酸盐溶解于水-醇类混合溶液中，向其中加入硫酸或硫酸盐固体搅拌得到混合反应液；
14、b)向混合反应液中加入反溶剂，搅拌，静置，分离、干燥，得到硫酸头孢洛扎溶剂化物。
15、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中水-醇类混合溶液中的醇类为甲醇、乙醇或异丙醇。
16、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中水-醇类混合溶液中的醇类为乙醇。
17、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中水-醇类混合溶液为纯水和乙醇。在本专利技术的一些方案中，所述纯水和乙醇的体积比为(0.1-10):1。
18、在本专利技术的一些方案中，所述纯水和乙醇的体积比为(1-3):1。
19、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中硫酸盐选自硫酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢铵、硫酸钠和硫酸钾。
20、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中硫酸盐为硫酸氢铵。
21、在本专利技术的一些方案中，所述步骤b)中反溶剂为丙酮。
22、在本专利技术的一些方案中，所述步骤b)中搅拌温度为-10～35℃。
23、在本专利技术的一些方案中，所述步骤b)中搅拌温度为0～25℃。
24、在本专利技术的一些方案中，所述步骤b)中静置温度为-70～0℃。
25、在本专利技术的一些方案中，所述步骤b)中静置温度为-40～-20℃。
26、在本专利技术的一些方案中，所述步骤b)中搅拌时间为0～24小时。
27、在本专利技术的一些方案中，所述步骤b)中静置处理的时间为0～24小时。
28、在本专利技术的另一方面，本专利技术还提出了硫酸头孢洛扎晶型i的制备方法。所述方法包括：
29、a)将式(i)化合物游离碱的三氟乙酸盐溶解于水-醇类混合溶剂中，向其中加入硫酸或硫酸盐，搅拌得到混合溶液；
30、b)向混合反应液中加入反溶剂和晶种，搅拌，分离、干燥，得到式(i)化合物硫酸盐晶型i。
31、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中水-醇类混合溶剂中的醇类为甲醇、乙醇或异丙醇。
32、所述步骤a)中水-醇类混合溶剂中的醇类为乙醇。
33、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中水-醇类混合溶剂为纯水和乙醇。在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中所述纯水和乙醇的体积比为(0.1～10):1。
34、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中所述纯水和乙醇的体积比为(1～3):1。
35、在本专利技术的一些方案中，所述步骤b)中反溶剂为丙酮。
36、在本专利技术的一些方案中，所述步骤a)中硫酸盐选自硫酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢铵、硫酸钠和硫酸钾。
37、在本专利技术的一些本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物硫酸盐晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.8°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°，
2.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.8°±0.2°、11.0°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
3.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.1°±0.2°、6.8°±0.2°、8.2°±0.2°、10.0°±0.2°、11.0°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
4.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，所述晶型I为丙酮溶剂化物，API和丙酮的摩尔比为1:(0.5～1.8)。
6.一种制备权
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述步骤a)中水-醇类混合溶剂中的醇类选自甲醇、乙醇和异丙醇；任选地，所述步骤a)中水-醇类混合溶液为纯水和乙醇；
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述步骤b)中晶种的制备方法包括：a)将式(I)化合物的三氟乙酸盐溶解于水-醇类混合溶液中，向其中加入硫酸或硫酸盐，搅拌得到混合溶液；
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述步骤a)中水-醇类混合溶液中的醇类选自甲醇、乙醇和异丙醇；任选地，所述步骤a)中水-醇类混合溶液为纯水和乙醇；
10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的晶型I或根据权利要求6-9任一项所述方法制备获得的晶型I。
11.权利要求1-5任一项所述的晶型I或根据权利要求6-9任一项所述方法制备获得的晶型I，或权利要求10所述的药物组合物在制备用于抑菌和杀菌药物的用途。
12.权利要求1-5任一项所述的晶型I或根据权利要求6-9任一项所述方法制备获得的晶型I，或权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗软组织感染，皮肤感染药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物硫酸盐晶型i，其特征在于，所述晶型i的x射线粉末衍射在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.8°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°，
2.根据权利要求1所述晶型i，其特征在于，所述晶型i的x射线粉末衍射在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.8°±0.2°、11.0°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
3.根据权利要求1所述晶型i，其特征在于，所述晶型i的x射线粉末衍射在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.1°±0.2°、6.8°±0.2°、8.2°±0.2°、10.0°±0.2°、11.0°±0.2°、16.9°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°、26.9°±0.2°。
4.根据权利要求1所述晶型i，其特征在于，所述晶型i的x射线粉末衍射图具有基本上如图5所示的x射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1所述晶型i，其特征在于，所述晶型i为丙酮溶剂化物，api和丙酮的摩尔比为1:(0.5～1.8)。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述式(i)化合物硫...
【专利技术属性】
技术研发人员：石志萍，姜伟明，王育盛，姜秀召，
申请(专利权)人：上海济煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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