吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种吲哚单取代的2‑羟基‑3‑(1H‑吲哚‑3‑基)丙酸类化合物的合成方法，包括：(1)在惰性气体保护下，使式I所示化合物、DL‑丝氨酸和醋酸酐在溶剂的存在下进行反应，除溶剂，然后碱性条件下热处理制得式II所示化合物；(2)在惰性气体保护下，使式II所示化合物在亚硝酸盐、H

Synthesis of indole monosubstituted 2-hydroxy-3 - (1h-indole-3-yl) propionic acids

【技术实现步骤摘要】
吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法
本专利技术属于有机化合物合成
，具体涉及一种吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法。
技术介绍
基于吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛。如作为合成IDO/TDO抑制剂的中间体。目前关于该类化合物的合成方法，可以采用生物酶法制得，然而生物酶法往往存在环境成本和生产成本高等缺陷。也可以采用化学合成方法先合成色氨酸及其衍生物，色氨酸及其衍生物再经生物转化法合成吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物。然而目前的色氨酸及其衍生物的化学合成方法主要是：(1)以吲哚为原料，经过3-吲哚醛，再与马尿酸、乙内酰脲、硫代乙内酰脲等物质进行缩合；缩合物经还原、水解得到色氨酸。(2)由芦竹碱与胺基或硝基取代的丙二酸酯缩合，缩合物经脱羧、还原、水解制得色氨酸，所用原料价格昂贵，反应条件苛刻，步骤冗长。也有人以吲哚和甲基环氧乙烷-2-羧酸酯为原料经过多步化学反应制备2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物，如参考文献：InchulShin，BrettR.Ambler，DanielWherritt，WendellP.Griffith，AmandaC.Maldonado，RyanA.Altman，andAiminLiuJournaloftheAmericanChemicalSociety2018140(12)，4372-4379.公布的合成方法，路线如下：该化学合成方法采用吲哚和甲基环氧乙烷-2-羧酸酯为原料进行多步反应制备得到化合物2，不仅存在副产物多，反应过程中使用SnCl4、CCl4、LiOH等物质，价格贵且不易得。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种改进的吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法，该合成方法原料易得，操作简便，且产物产率高。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：(1)在惰性气体保护下，使式I所示化合物、DL-丝氨酸和醋酸酐在溶剂的存在下进行反应，除溶剂，然后碱性条件下热处理制得式II所示化合物；(2)在惰性气体保护下，使式II所示化合物在亚硝酸盐、H2SO4和水的存在下进行反应，制得式III所示化合物；其中，所述式I所示化合物的结构式为：所述式II所示化合物的结构式为：所述式III所示化合物的结构式为：式I、II和III中，所述R可以在吲哚4位、5位、6位或7位上单取代。所述R为碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、卤素中的一种。根据本专利技术的进一步实施方式，所述R为甲基、乙基、甲氧基或Br。根据本专利技术的一些具体实施例，所述式III所示化合物为2-羟基-3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸、3-(4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸、3-(5-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸、3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸、3-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸、2-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸或2-羟基-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸。根据本专利技术的进一步实施方式，步骤(1)中，所述溶剂为有机酸，优选为冰醋酸、丙酸、三氟乙酸中的一种或几种，所述惰性气体为氮气。根据本专利技术的进一步实施方式，步骤(1)中，所述反应的温度为65～85℃。根据本专利技术的进一步实施方式，步骤(1)中，所述式I所示化合物、DL-丝氨酸和醋酸酐的投料摩尔比为1∶0.8～1.5∶2.5～3.5。根据本专利技术的进一步实施方式，步骤(1)的具体实施为：在惰性气体保护下，将式I所示化合物、DL-丝氨酸和醋酸酐溶于溶剂中，70～80℃下回流反应10～14h，除溶剂，然后加入碱的水溶液，在50～70℃下搅拌5～7h。优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。根据本专利技术的更进一步实施方式，所述合成方法还包括对步骤(1)的反应液进行后处理的步骤，其具体实施为：反应结束后，反应液冷却，调体系的pH为4～6，萃取，干燥，除溶剂，层析纯化，洗脱得式II所示化合物。优选地，所述后处理中，所述调体系的pH使用醋酸；所述萃取使用乙酸乙酯；所述干燥使用无水硫酸镁；所述洗脱使用二氯甲烷和甲醇的混合液。更优选地，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为15～25∶1。根据本专利技术的进一步实施方式，步骤(2)中，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或二者的组合，所述惰性气体为氮气。优选地，所述H2SO4以水溶液形式投入，所述H2SO4水溶液的投料浓度为8～12N；所述亚硝酸盐以亚硝酸盐水溶液的形式加入，所述亚硝酸盐水溶液的投料浓度为4～6N。根据本专利技术的进一步实施方式，步骤(2)中，所述反应在-5～0℃下进行。根据本专利技术的进一步实施方式，步骤(2)的具体实施为：在惰性气体保护下，将式II所示化合物加入到H2SO4溶液中，冰浴搅拌20～40min，加入亚硝酸盐搅拌，制得式III所示化合物。优选地，所述加入亚硝酸盐后，搅拌20～40min，然后加热至65～75℃搅拌1～2h。根据本专利技术的进一步实施方式，所述合成方法还包括步骤(2)反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，其具体实施为：步骤(2)反应结束后，反应液中加入水，然后乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，除溶剂，层析纯化，洗脱得到式III所示化合物。优选地，所述洗脱使用乙酸乙酯和石油醚的混合液，更优选地，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为5～15∶1。上述合成方法合成制得的吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物在合成及药物化学领域的应用。由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：本专利技术合成方法以单取代的吲哚和丝氨酸为原料，通过化学合成方法制得吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物，该合成方法以丝氨酸为原料，原料易得便宜，且反应所需的物质如醋酸酐等物质都是易得的原料，整个反应过程，原料易得便宜，操作简单步骤少，且产物收率高。具体实施方式不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本专利技术。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本专利技术而已，并不意味着以任何方式限制本专利技术范围。原料可以从商业途径获得，或者通过本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：/n(1)在惰性气体保护下，使式I所示化合物、DL-丝氨酸和醋酸酐在溶剂的存在下进行反应，除溶剂，然后碱性条件下热处理制得式II所示化合物；/n(2)在惰性气体保护下，使式II所示化合物在亚硝酸盐、H

【技术特征摘要】
1.一种吲哚单取代的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，使式I所示化合物、DL-丝氨酸和醋酸酐在溶剂的存在下进行反应，除溶剂，然后碱性条件下热处理制得式II所示化合物；
(2)在惰性气体保护下，使式II所示化合物在亚硝酸盐、H2SO4和水的存在下进行反应，制得式III所示化合物；
其中，所述式I所示化合物的结构式为：
所述式II所示化合物的结构式为：
所述式III所示化合物的结构式为：
式I、II和III中，所述R为碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、卤素中的一种。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R为甲基、乙基、甲氧基或Br。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为冰醋酸、丙酸、三氟乙酸中的一种或几种。


4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的温度为65～85℃。


5.根据权利要求1～4中任一项权利要求所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)的具体实施为：在惰性气体保护下，将...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪明中，朱明新，苏道，李金金，
申请(专利权)人：苏州爱玛特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32