一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法技术

一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法，具体公开了式(I)化合物的A晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备用于治疗乳腺癌的药物中的应用。

The crystal form of an estrogen receptor inhibitor and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法本申请主张如下优先权：申请号201710874782.5，申请日2017年9月25日。
本专利技术公开了一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法，具体公开了式(I)化合物的A晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备用于治疗乳腺癌的药物中的应用。
技术介绍
根据WHO统计，乳腺癌已成为全球发病率第二高的癌症，也是女性中发病率最高的癌症。经过多年的研究，已经确定了雌激素-雌激素受体信号通路在乳腺癌发展中的作用；而雌激素受体(ER)也已经发展成了乳腺癌最重要的生物标记物。以雌激素受体表达为判别指标，乳腺癌可以划分为雌激素受体阳性乳腺癌及雌激素受体阴性乳腺癌；其中，雌激素受体阳性的乳腺癌占乳腺癌患者总数的70％以上。针对乳腺癌细胞内雌激素-雌激素受体信号通路的内分泌疗法(Endocrine Therapy，ET)因其危害性最小，疗效显著，已经成为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选疗法。内分泌疗法主要包含以下三种治疗方法：卵巢抑制疗法，芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor,AI)，选择性雌激素受体调节剂(Selective estrogen receptor modulator,SERM)。卵巢抑制疗法因为疗效不理想，患者满意度低而应用较其他两种疗法少。早期的芳香化酶抑制剂(第一代，第二代)靶点选择性低，毒副作用大；经过多年的研究，第三代芳香化酶抑制剂大大提高了其选择性，解决了早期芳香化酶抑制剂的问题而得到了广泛的应用。其中，来曲唑等已作为一线药物用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。选择性雌激素受体调节剂(SERM)直接作用于雌激素受体以阻断此信号通路，疗效显著，应用历史较长。其中，他莫昔芬是最具有代表性的选择性雌激素受体调节剂。作为优先推荐使用的一线药物，他莫昔芬用于预防和治疗雌激素受体阳性乳腺癌表现出显著的临床疗效。尽管芳香化酶抑制剂来曲唑以及选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面表现了良好的疗效，但是，随着两类药物的应用，雌激素受体阳性乳腺癌针对芳香化酶抑制剂以及选择性雌激素受体调节剂的耐药性问题也表现的越来越突出。大量的研究表明，乳腺癌对上述两种荷尔蒙疗法的耐药机理是不完全相同的。对于芳香化酶抑制剂，雌激素受体可产生相应的变异。变异后的雌激素受体可在无雌激素存在的条件下本身保持激动的构象，使得其继续发挥受体功能以促进乳腺癌细胞增殖。乳腺癌细胞对于选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬的耐药机理较为复杂多样。首先，乳腺癌细胞可通过激活雌激素受体激活功能区-1(AF-1)功能来补偿因他莫昔芬导致的雌激素受体激活功能区-2(AF-2)的功能缺失。同时，乳腺癌细胞可通过调节雌激素受体共激活因子结构或者浓度来适应与他莫昔芬结合后的雌激素受体的构象，使得雌激素受体功能恢复，从而引起耐药。在治疗耐上述两种荷尔蒙疗法的乳腺癌上，选择性雌激素受体下调剂(Selective estrogen receptor down-regulator,SERD)体现出了特有的优越性。机理上，选择性雌激素受体下调剂拮抗雌激素受体功能，可大大加速乳腺癌细胞内(正常的或者变异的)雌激素受体的泛素化降解，彻底阻断雌激素/雌激素受体信号通路，达到抑制正常的或者耐药性乳腺癌细胞生长增殖的目的。研究表明，选择性雌激素受体下调剂可有效抑制耐荷尔蒙的乳腺癌细胞的增殖。作为唯一上市的选择性雌激素受体下调剂氟维司群(Fulvestrant)在治疗耐荷尔蒙疗法的乳腺癌上表现出了良好的效果，验证了选择性雌激素受体下调剂的独特优势。但是，氟维司群本身存在很多问题。首先，因为其PK性质很差，氟维司群表现出了零口服生物利用度；同时，氟维司群又有较高的血液清除率。由于以上两种原因，这个药物只能通过肌肉注射给药。但是，因为其强亲酯性结构，肌肉注射给药的氟维司群在组织分布上也存在严重问题；其临床变现为只有约50％应用氟维司群的乳腺癌患者表现出了临床响应。因此，研发有口服生物利用度的选择性雌激素受体下调剂是亟需的医疗需求。WO2012037411A2报道了口服型的选择性雌激素受体下调剂ARN-810，这个分子治疗ER阳性乳腺癌的临床II期试验正在进行中。据报道[J.Med.Chem.2015,58(12),4888-4904],该分子的重要药效团为分子左侧的吲唑结构，吲唑结构内的氮原子作为氢键受体与雌激素受体结合。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.921±0.2°，11.949±0.2°，14.895±0.2°，16.753±0.2°，19.713±0.2°，20.9±0.2°，22.45±0.2°，23.78±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.921±0.2°，10.751±0.2°，11.949±0.2°，14.169±0.2°，14.895±0.2°，16.753±0.2°，19.713±0.2°，20.268±0.2°，20.9±0.2°，22.45±0.2°，23.78±0.2°，24.39±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱如图1所示。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。表1在本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线在195.45℃±3℃处具有吸热峰。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图2所示。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其热重分析曲线在191.73±3℃时失重达0.1919％±0.2％。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其热重分析曲线图谱如图3所示。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的制备方法，包括(a)将式(I)化合物加入溶剂中，搅拌、加热、回流，溶解后自然冷却至10℃～25℃；(b)过滤，滤饼用溶剂洗涤；(c)50℃真空干燥；其中，所述溶剂选自：甲醇、乙醇或异丙醇。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的制备方法，包括(a)将式(I)化合物加入溶剂中，搅拌、加热、回流，溶解后自然冷却至10℃～25℃；(b)过滤，滤饼用溶剂洗涤；(c)50℃真空干燥；其中，所述溶剂者选自甲醇与水的混合溶剂。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的制备方法，包括(a)将式(I)化合物加入溶剂中，搅拌、加热、回流，溶解后自然冷却至10℃～25℃；(b)过滤，滤饼用溶剂洗涤；(c)50℃真空干燥；其中，所述溶剂者选自乙醇与水的混合溶剂。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的制备方法，包括(a)将式(I)化合物加入溶剂中，搅拌、加热、回流，溶解后自然冷却至10℃～25℃C；(b)过滤，滤饼用溶剂洗涤；(c)50℃真空干燥；其中，所述溶剂者选自异丙醇和水的混合溶剂。在本本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.921±0.2°，11.949±0.2°，14.895±0.2°，16.753±0.2°，19.713±0.2°，20.9±0.2°，22.45±0.2°，23.78±0.2°。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170925 CN 2017108747825式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.921±0.2°，11.949±0.2°，14.895±0.2°，16.753±0.2°，19.713±0.2°，20.9±0.2°，22.45±0.2°，23.78±0.2°。





根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.921±0.2°，10.751±0.2°，11.949±0.2°，14.169±0.2°，14.895±0.2°，16.753±0.2°，19.713±0.2°，20.268±0.2°，20.9±0.2°，22.45±0.2°，23.78±0.2°，24.39±0.2°。


根据权利要求2所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱如说明书图1所示。


根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在195.45℃±3℃处具有吸热峰。


根据权利要求4所述的A晶型，其差示扫描量热曲线图谱如说明书图2所示。


根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在191.73±3℃时失重达0.1919％±0.2％。


根据权利要求6所述的A晶型，其热重分析曲线图谱如说明书图3所示。


式(I)化合物的A晶型的制备方法，包括

【专利技术属性】
技术研发人员：贺辉君，陆剑宇，李卫东，施沈一，陈志娟，丁照中，胡利红，王铁林，董加强，
申请(专利权)人：罗欣药业上海有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31