一类含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一类含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物及其制备方法和医药用途，具体如式I所示的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物，本发明专利技术的配合物同时对肿瘤细胞、肿瘤干细胞和血管增生具有抑制活性，可用于制备治疗各类恶性肿瘤药物，尤其是制备对现有化疗药物耐药的恶性肿瘤的药物；本发明专利技术的金属配合物具有多重抗肿瘤作用的特点，克服肿瘤干细胞导致的耐药性以及血管增生引起的癌细胞转移，提高抗肿瘤疗效。

【技术实现步骤摘要】
一类含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及药物化学，具体涉及一类含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物及其制备方法和医药用途。
技术介绍
恶性肿瘤具有较高的发病率和死亡率，是全球首要的死亡原因和重要的公共卫生问题。肿瘤的复发和转移是导致恶性肿瘤高死亡率的主要原因。研究发现，肿瘤干细胞的高度耐药性以及癌细胞的转移是导致肿瘤高复发率的重要原因，而血管增生是引起癌细胞转移的关键因素。金属类抗肿瘤药物，由于其多变的几何配位构型引起的结构多样性和特异性，以及通过氧化还原反应和配体交换反应与生物分子相互作用从而产生抗肿瘤活性，受到越来越多的关注。其中，铂(II)类药物由于其抗肿瘤的广谱性、相对便宜的价格、独特的作用机制，成为最常用的化疗药物之一。全球约有50％的肿瘤患者使用铂类药物，而在中国就有超过70％的化疗方案使用到铂类药物。然而，金属类抗肿瘤药物同样存在上述肿瘤干细胞的高度耐药性问题以及血管增生导致的癌细胞的转移问题。临床上，铂类药物与具有抑制血管增生活性的药物联用，从而提高治疗效率。然而多种药物同时使用会引起更严重的毒副作用，且药物不同的药代动力学性质限制了联合治疗的整体疗效。因此研发能够靶向肿瘤干细胞和血管增生，并同时能够抑制癌细胞的新药物，意义尤为重要。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一类含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物同时具有抑制肿瘤细胞、肿瘤干细胞和血管增生的多重抗肿瘤作用的特点，克服肿瘤干细胞导致的耐药性以及血管增生引起的癌细胞转移，提高抗肿瘤疗效。本专利技术还提供了所述金属配合物的制备方法以及其医药用途。技术方案：本专利技术所述一类如式I所示的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物或其水合物、溶剂合物或结晶：式I中：X、Y和Z各自独立地选自C或N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为各自独立地选自的氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、取代或非取代的C1-C6烷烃、取代或非取代的C1-C6烯烃、取代或非取代的C1-C6炔烃、取代或非取代的芳香烃、取代或非取代的杂环芳香烃、取代或非取代的C1-C6醇、取代或非取代的C1-C6的烷氧基、取代或非取代的苯氧基、取代或非取代的芳烃氧基、取代或非取代的C1-C6烷烃巯基、取代或非取代的苯硫基、取代或非取代芳香巯基、取代或非取代的C1-C6羰基、取代或非取代的C1-C6羧基、取代或非取代的C1-C6氨基、取代或非取代的C1-C6酰胺、取代或非取代的C1-C6磺酰胺基、取代或非取代的C1-C6磺酸、取代或非取代的C1-C6磷酸、取代或非取代的C1-C6膦酰基、取代或非取代的二亚烷基、取代或非取代的C3-C6环烷烃、取代或非取代的杂环，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4、R6和R7、R7和R8、R8和R9各组相互独立并选择性地组合形成(即每对基团可以组合成以下的结构)-(CH2)3-5-或以下结构M为铂(II)、钯(II)或金(III)；n为配合物的电荷数；A为配合物的阴离子；b为阴离子的电荷数；y为n/b的绝对值；黄嘌呤衍生物为下述基团中的任意一种(a’-f’)：其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24为各自独立地选自氢、取代或非取代的C1-C6烷烃、取代或非取代的C1-C6烯烃、取代或非取代的C1-C6炔烃、取代或非取代的芳香烃、取代或非取代的杂环芳香烃、取代或非取代的C1-C6醇、取代或非取代的C1-C6的烷氧基、取代或非取代的苯氧基、取代或非取代的芳烃氧基、取代或非取代的C1-C6烷烃巯基、取代或非取代的苯硫基、取代或非取代芳香巯基、取代或非取代的C1-C6羰基、取代或非取代的C1-C6羧基、取代或非取代的C1-C6氨基、取代或非取代的C1-C6酰胺、取代或非取代的C1-C6磺酰胺基、取代或非取代的C1-C6磺酸、取代或非取代的C1-C6磷酸、取代或非取代的C1-C6膦酰基、取代或非取代的二亚烷基、取代或非取代的C3-C6环烷烃、或者取代或非取代的杂环。作为优选，所述的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物或其水合物、溶剂合物或结晶选自如下任意一种化合物：本专利技术所述的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物制备方法，包括如下步骤：(1)当黄嘌呤衍生物为a’基团时，按照式II所示的反应式进行，其中，m为化合物的电荷数,x为n/b的绝对值；(2)当黄嘌呤衍生物为b’基团时，按照式III所示的反应式进行，(3)当黄嘌呤衍生物为c’基团时，按照式IV所示的反应式进行，(4)当黄嘌呤衍生物为d’基团时，按照式V所示的反应式进行，(5)当黄嘌呤衍生物为e’基团时，按照式VI所示的反应式进行，(6)当黄嘌呤衍生物为f’基团时，按照式VII所示的反应式进行，上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、X、Y、Z、M、n、y、b和A的定义同上。本专利技术所述的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物或其水合物、溶剂合物或结晶在制备对肿瘤细胞、肿瘤干细胞和血管增生具有三重抑制作用药物中的应用。本专利技术所述的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物或其水合物、溶剂合物或结晶在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术所述对肿瘤细胞、肿瘤干细胞和血管增生具有三重抑制作用药物组合物，其中含有权利要求1的通式I金属配合物或其水合物、溶剂合物或结晶和药学上可接受的载体或者辅料。其中，所述辅料包括赋形剂、填料、增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、吸附剂、稀释剂、增溶剂、乳化剂、润滑剂、润湿剂、悬浮剂、矫味剂或香料。其中，所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。作为优选，所述的金属配合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。本专利技术中三齿多吡啶具有较强的配位能力，能够稳定铂离子中心，且与铂配位后形成的三齿多吡啶-铂具有平面结构，能够通过π-π堆积作用嵌入DNA相邻碱基之间，因而这类化合物抗肿瘤机制不同于传统铂类药物与DNA形成共价pt-DNA加合物。本专利技术同时将具有生物活性的黄嘌呤衍生物引入具有肿瘤细胞抑制活性的三齿多吡啶-铂片段，获得同时具有肿瘤细胞、肿瘤干细胞以及血管增生抑制活性的化合物，既可以克服肿瘤干细胞导致的耐药性和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物或其水合物、溶剂合物或结晶：/n

【技术特征摘要】
1.如式I所示的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物或其水合物、溶剂合物或结晶：



式I中：
X、Y和Z各自独立地选自C或N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为各自独立地选自的氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、取代或非取代的C1-C6烷烃、取代或非取代的C1-C6烯烃、取代或非取代的C1-C6炔烃、取代或非取代的芳香烃、取代或非取代的杂环芳香烃、取代或非取代的C1-C6醇、取代或非取代的C1-C6的烷氧基、取代或非取代的苯氧基、取代或非取代的芳烃氧基、取代或非取代的C1-C6烷烃巯基、取代或非取代的苯硫基、取代或非取代芳香巯基、取代或非取代的C1-C6羰基、取代或非取代的C1-C6羧基、取代或非取代的C1-C6氨基、取代或非取代的C1-C6酰胺、取代或非取代的C1-C6磺酰胺基、取代或非取代的C1-C6磺酸、取代或非取代的C1-C6磷酸、取代或非取代的C1-C6膦酰基、取代或非取代的二亚烷基、取代或非取代的C3-C6环烷烃、取代或非取代的杂环，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4、R6和R7、R7和R8、R8和R9各组相互独立并选择性地组合形成-(CH2)3-5-或以下结构



M为铂(II)、钯(II)或金(III)；
n为配合物的电荷数；
A为配合物的阴离子；
b为阴离子的电荷数；
y为n/b的绝对值；
黄嘌呤衍生物为下述基团中的任意一种(a’-f’)：



其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24为各自独立地选自氢、取代或非取代的C1-C6烷烃、取代或非取代的C1-C6烯烃、取代或非取代的C1-C6炔烃、取代或非取代的芳香烃、取代或非取代的杂环芳香烃、取代或非取代的C1-C6醇、取代或非取代的C1-C6的烷氧基、取代或非取代的苯氧基、取代或非取代的芳烃氧基、取代或非取代的C1-C6烷烃巯基、取代或非取代的苯硫基、取代或非取代芳香巯基、取代或非取代的C1-C6羰基、取代或非取代的C1-C6羧基、取代或非取代的C1-C6氨基、取代或非取代的C1-C6酰胺、取代或非取代的C1-C6磺酰胺基、取代或非取代的C1-C6磺酸、取代或非取代的C1-C6磷酸、取代或非取代的C1-C6膦酰基、取代或非取代的二亚烷基、取代或非取代的C3-C6环烷烃、或者取代或非取代的杂环。


2.根据权利要求1所述的含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物或其水合物、溶剂合物或结晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晶晶，王致斌，于春秋，张婉婉，徐云根，张磊，孙泽人，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32