CXCR7受体拮抗剂(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型制造技术

本发明专利技术涉及(3S,4S)‑1‑环丙基甲基‑4‑{[5‑(2,4‑二氟‑苯基)‑异噁唑‑3‑羰基]‑氨基}‑哌啶‑3‑羧酸(1‑嘧啶‑2‑基‑环丙基)‑酰胺的结晶型；其制备方法，含有所述结晶型的医药组合物，由所述结晶型制备的医药组合物及其作为药品、尤其作为CXCR7受体调节剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CXCR7受体拮抗剂(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型
本专利技术涉及新颖结晶型(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺(此后亦称为“化合物”)：用于制备该化合物的方法、包含该结晶型的医药组合物、由该结晶型制备的医药组合物及其作为CXCL11/CXCL12受体CXCR7的调节剂的用途、尤其用于治疗癌症、自体免疫疾病、发炎性疾病、移植排斥或纤维化的用途。本专利技术进一步涉及在癌症(尤其脑肿瘤，包括恶性神经胶瘤、多形性神经胶质母细胞瘤；神经胚细胞瘤；胰脏癌，包括胰腺癌/胰脏管腺癌；胃肠癌，包括结肠癌、肝细胞癌、胃癌；卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)；白血病，包括成人T细胞白血病；淋巴瘤；肺癌；乳癌；横纹肌肉瘤；前列腺癌；食道鳞癌；口腔鳞状细胞癌；子宫内膜癌；甲状腺癌，包括乳突甲状腺癌；转移癌；肺转移；皮肤癌，包括黑色素瘤及转移性黑色素瘤；膀胱癌；多发性骨髓瘤；骨肉瘤；头颈癌；及肾癌，包括肾透明细胞癌、转移性肾透明细胞癌)的治疗中，作为药品与一或多种治疗剂及/或放射疗法及/或针对性疗法组合的该结晶型。
技术介绍
趋化因子受体是一组G蛋白偶合受体(GPCR)，其以高亲和力连接肽趋化因子配体。趋化因子受体的主要功能是在静止状态下以及在发炎期间引导白细胞向淋巴器官及组织运输，但亦已发现特定趋化因子受体对非造血细胞及其祖细胞的作用。CXCR7(别名ACKR3、别名RDC1、别名CMKOR1、别名GPR159)具有两种已知趋化因子配体：CXCL12(别名基质细胞衍生衍生因子1、SDF-1；别名前B细胞生长刺激因子，PBSF)及CXCL11(别名l-TAC、别名INF-y-诱导型T细胞a化学吸引因子)。基质衍生化学吸引因子CXCL12参与免疫监测及发炎反应的调节。CXCL12是由骨髓基质细胞、内皮细胞、心脏、骨骼肌、肝、脑、肾、实质细胞分泌且对干细胞增殖、存活及造血细胞/祖细胞向骨髓回归起重要作用(RankinSM等人；Immunollet.2012,145(1-2):47-54)。CXCL12亦将骨髓衍生祖细胞募集至形成血管分布的位点。此外，其在致癌作用中起主导作用。CXCL12促使内皮祖细胞及骨髓衍生抑制细胞募集至肿瘤位点，以及促使其他骨髓衍生细胞的募集。此外，CXCL12调节与肿瘤进程相关的血管生成/血管形成且在将循环肿瘤细胞种入转移位点中起关键作用。除趋化性功能外，亦已显示CXCL12调节肿瘤细胞增殖、移动性及存活(KryczekI等人；CancerRes.2005,65(2):465-72；TeicherBA等人；ClinCanRes.2010,16(11):2927-31；DomanskaUM等人；EuropeanJofCancer.2013,49(1):219-30)。除CXCR7外，CXCL12连接且激活CXCR4(别名引信蛋白、别名白细胞衍生七次跨膜域受体；LESTR、别名D2S201E、别名七次跨膜片段受体、别名HM89、别名脂多醣相关蛋白3；lap3、别名LPS相关蛋白3)，而CXCL11连接且激活CXCR3(别名GPR9、别名CD183)。因此，CXCR7与其配体CXCL12及CXCL11(此后称为CXCR7轴)的相互作用参与将承载受体的细胞引导至身体的具体位置，尤其引导至发炎、免疫损伤及免疫功能障碍的位点，且亦与组织损伤、细胞凋亡、细胞生长及血管抑制的诱导相关。CXCR7及其配体经上调且在包括以下的不同病理性情况中得到高度表达：癌症、自体免疫疾病、发炎、感染、移植排斥、纤维化及神经退化。癌症是全世界死亡的主要原因。肿瘤由异常增殖恶性癌细胞构成，亦由功能支持微环境构成。此肿瘤微环境由细胞、细胞外基质组分及信号传导分子的复合数组构成，且藉由基质与肿瘤细胞之间改变的通信建立。随着肿瘤尺寸扩大，其引发不同因子产生，所述因子可帮助肿瘤生长，诸如血管生成因子(促进血管向内生长)，或可帮助避开宿主免疫反应袭击。CXCL12是生成于肿瘤中的该血管生成及免疫调节因子。本结晶CXCR7调节剂可单独或以组合形式适用于癌症，其中CXCL11/CXCL12受体CXCR7的表达与癌症的疾病进程相关(其中包括胰脏癌、胰腺癌、乳癌、荷尔蒙抗性前列腺癌、肾细胞癌、子宫颈癌、子宫颈内上皮肿瘤、乳突甲状腺癌、膀胱癌、尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、结肠癌、结直肠癌、肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、脑脊髓膜瘤、MALT淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌、神经-内分泌肿瘤、鼻咽癌、多形性神经胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、神经胶瘤、肝细胞癌、雌激素阳性乳癌、骨肉瘤、胆囊癌、肾肿瘤及肾细胞癌)。CXCR7亦表达于以下中：血癌、腺癌、脑转移癌、多发性骨髓瘤、头颈癌、原发性皮肤黑色素瘤、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、横纹肌肉瘤、垂体腺瘤、口腔鳞状细胞癌、口腔肿瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、脑肿瘤、食道鳞癌、食道癌、卵巢癌、淋巴瘤、病毒引发性肿瘤、耳鼻喉癌、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、甲状腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、神经胚细胞瘤、胃肠癌、淋巴细胞增生性疾病、乳房外佩吉特氏病(extramammarypagetdisease)、急性骨髓白血病、急性淋巴性白血病、胃癌、神经鞘肿瘤及绒毛膜癌、恶性胸膜间皮瘤、神经鞘瘤、脑脊髓膜瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、口腔白斑病、卡波西氏肉瘤及齿槽横纹肌肉瘤(审阅参见Sun等人；CancerMetastasisRev.2010,29(4),709-722)。本CXCR7调节剂可单独或以组合形式适用于疾病，其中已显示使用siRNA、shRNA、微RNA、过度表达、CXCR7敲除动物、CXCR7激动剂、CXCR7拮抗剂、抗体或纳米抗体的CXCR7调节作为单一试剂在实验疾病模型中改变肿瘤生长，或在包括以下的疾病中与细胞毒性疗法组合：肝细胞癌(XueTC等人；ExpTherMed.2012,3(1):117-123；Zheng等人；JournalofExperimentalandClinicalCancerResearch.2010,11；29:31)、卡波西氏肉瘤(RaggoC等人；CancerRes.2005,65(12):5084-95)、T细胞白血病(JinZ等人；IntJCancer.2009,125(9):2229-35)、淋巴瘤(BurnsJM等人；JExpMed.2006,203(9):2201-13)、肺癌、乳癌(MiaoZ等人；PNAS.2007,104(40):15735-40)、胃癌(De-MinM等人；WorldJSurgOncol.2016,14(1):256-266)、横纹肌肉瘤(GrymulaK等人；IntJcancer.2010,127(11):2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180126 EP PCT/EP2018/0519381.一种(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型



其特征在于：
a.在X射线粉末衍射图中，于以下衍射角2θ处存在峰：3.6°、8.2°及18.3°；或
b.在该X射线粉末衍射图中，于以下衍射角2θ处存在峰：6.7°、8.5°及10.9°；或
c.在该X射线粉末衍射图中，于以下衍射角2θ处存在峰：8.2°、17.9°及21.0°；
其中该X射线粉末衍射图是藉由使用组合CuKα1与Kα2辐射获得，无Kα2剥离；且所述2θ值的准确度是在2θ+/-0.2°范围内。


2.如权利要求1所述的化合物(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型，其中在该X射线粉末衍射图中，于以下衍射角2θ处存在峰：3.6°、7.2°、8.2°、8.7°及18.3°；其中该X射线粉末衍射图是藉由使用组合CuKα1与Kα2辐射获得，无Kα2剥离；且所述2θ值的准确度是在2θ+/-0.2°范围内。


3.如权利要求1所述的化合物(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型，其中在该X射线粉末衍射图中，于以下衍射角2θ处存在峰：3.6°、7.2°、8.2°、8.7°、9.1°、10.8°、13.9°、17.0°、17.5°及18.3°；其中该X射线粉末衍射图是藉由使用组合CuKα1与Kα2辐射获得，无Kα2剥离；且所述2θ值的准确度是在2θ+/-0.2°范围内。


4.如权利要求2或3所述的化合物(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型，其基本上显示如图1中描绘的X射线粉末衍射图案。


5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型，如藉由差示扫描量热法测定，其在约259℃处具有吸热现象。


6.如权利要求2至5中任一项所述的化合物(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型，其中该结晶型是半水合物。


7.如权利要求2至6中任一项所述的化合物(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型，其可藉由以下获得：
a)将10mg(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺与1mL甲醇混合，或
将20mg(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺与1mL约3:1甲醇与乙腈的混合物混合；
b)藉由以0.1℃/分钟的匀速升温加热至约65℃溶解(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺；
c)藉由使用0.1℃/分钟的匀速降温将该混合物冷却至约20℃，及
d)过滤且干燥产物。


8.如权利要求1所述的化合物(3S,4S)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·盖里，马库斯·冯劳默尔，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH