一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物技术领域，尤其涉及一种4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮衍生物的制备方法，该方法包括：以4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)‑N‑(2,3‑环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物。此方法通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶、过滤、干燥等），获得了较高收率的目标产物，该目标产物为4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮衍生物，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法
本专利技术属于药物
，具体涉及一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法。
技术介绍
血栓症即局部血液凝块形成，其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。静脉血栓栓塞症(VTE)是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症（肺栓塞）的发生，可能会危及患者生命。目前，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓治疗的重要方法之一。因此，研发一种可口服、能有效抗血栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。利伐沙班(Rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它是拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班在合成过程中，可能产生2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)和(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮两种物质，这两种物质是属于4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物。而4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的存在，不仅会影响利伐沙班的纯度，还可能带来毒副作用，所以在实际的药物生产过程中，利用清楚明确的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物进行杂质对照是药物生产中不可或缺的环节，是有效控制药物成分和保证药物安全性的必要手段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，包括：以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：；其中，R为，或者，R为。在一个实施例，R为时，所述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，所述第一中间产物的结构式为：；R为时，所述第一反应物为溴乙烷，所述第一中间产物的结构式为：。在一个实施例中，所述分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，步骤包括：3~4次分批加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，每次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的量相同。在一个实施例中，所述第一温度为110-120℃。在一个实施例中，所述第一溶剂为沸点高于110℃的中性溶剂。在一个实施例中，所述第一溶剂包括异丁醇、正丁醇、4-甲基-2-戊酮、丁醇、乙二醇一甲醚中的至少一种。在一个实施例中，所述第一中间产物与所述(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:6-1:12。在一个实施例中，所述第一中间产物的质量比与所述第一溶剂的体积为1:8-1:15g/mL。在一个实施例中，所述在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物步骤包括：反应完全后，降至室温，浓缩得到第二中间产物；向所述第二中间产物加入第二溶剂，搅拌、析晶、过滤，得到滤饼；淋洗所述滤饼，在第二温度下干燥，得到目标产物。在一个实施例中，所述第二溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚中的至少一种。本专利技术以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应后得到目标产物，通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶、过滤、干燥等），获得了较高收率的目标产物，该目标产物为4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的目标产物的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术实施例1制得的目标产物的质谱图；图3为本专利技术实施例3制得的目标产物的核磁共振氢谱图；图4为本专利技术实施例3制得的目标产物的质谱图。具体实施方式为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。利伐沙班的合成路线图如下：。通过对利伐沙班合成过程的研究，可以观察到2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)和(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮两种物质的产生，其中，2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)的结构式如下：；(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮的结构式如下：。利伐沙班在合成过程中会产生上述两种物质，该物质属于4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物，通过定向合成目标产物，建立目标产物的检测方法，对利伐沙班原料药的质量进行有效控制具有重要意义。本专利技术实施例提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，包括：步骤S10，以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮（SM1）为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；步骤S20，在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：；其中，R为，或者，R为。进一步地，在步骤S10中，R为时，上述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2），上述第一中间产物的结构式为：；R为时，上述第一反应物为溴乙烷，上述第一中间产物的结构式为：。...

【技术保护点】
1.一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括：/n以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；/n在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；
在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：

；
其中，R为

，
或者，R为。


2.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，R为

时，
所述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，所述第一中间产物的结构式为：

；
R为时，所述第一反应物为溴乙烷，所述第一中间产物的结构式为：

。


3.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，步骤包括：
3~4次分批加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，每次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的量相同。


4.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一温度为110-120℃。


5.如权利要求4所述的4-(4-氨基苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学魏，焦晓伟，王永广，于凯，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11