C5a受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的衍生物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C5a受体调节剂
本专利技术涉及式(I)的新颖C5a受体调节剂及其作为药品的用途。本专利技术还涉及相关方面，包括制备化合物的工艺、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及其用作C5a受体调节剂的用途，尤其治疗以下疾病或病症的用途：血管炎疾病或病症；涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症；免疫复合物(IC)疾病或病症；神经退化性疾病或病症；补体相关发炎性疾病或病症；水疱疾病或病症；与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症；发炎性肠疾病或病症；自体免疫疾病或病症；以及因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症，这些后遗症包括多重器官衰竭(multipleorganfailure；MOF)、败血性休克、中毒所致的休克或急性肺发炎性损伤；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓；水肿或经升高的毛细管渗透性；减少因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍；或癌症。
技术介绍
C5aR1(CD88)为属于视红紫质样家族的七跨膜结合G蛋白偶联受体(seventransmembraneboundGproteincoupledreceptor；GPCR)，其基因位于染色体19上。其偶联至百日咳毒素敏感Gialpha2、Gialpha3或百日咳毒素不敏感Galpha16且引发若干下游信号传导路径。C5aR1表现于包括单核球、嗜中性球、肥大细胞、嗜碱性球及嗜酸性球的数种免疫细胞类型上。另外，其表现于包括肝细胞、肺细胞及内皮细胞、微神经胶质细胞、神经元及肾脏肾小球细胞的许多其他细胞类型上。有多种配体经报导会结合至C5aR，这些包括C5a、C5adesArg及C5a+1kDa。C5a为补体系统的中心效应分子，该补体系统自身经进化以重要地补充抵抗入侵病原体的免疫系统的复杂酶级联，然而，大量证据显示，无意的补体活化会引起许多急性发炎性病症及自体免疫疾病(Ricklin,D.等人(2010)“Complement:akeysystemforimmunesurveillanceandhomeostasis.”NatImmunol11(9):785-797)，且尤其已在多种发炎性及自体免疫性病症中显示C5a提高。补体系统经由四个路径活化：经典路径，及除识别病原体或抗体复合物的初始识别及活化步骤以外类似于经典路径的甘露糖结合凝集素(mannosebindinglectin；MBL)路径。替代路径通过自发活化的补体C3蛋白(C3b片段)与病原体表面的结合来活化。该三个路径皆引起C3转化酶的最终形成，C3转化酶为该3个路径会合的点(Guo,R.F.及P.A.Ward(2005)AnnuRevImmunol23:821-852)。随后，C3转化酶引起与产生攻膜复合物所需的其他补体蛋白质一起形成过敏毒素C3a及C5a。第四路径(外来路径)涉及血浆蛋白酶(例如弹性蛋白酶、凝血酶)，其直接对引起C3a及C5a的后续产生的C3或C5起作用。过敏毒素C5a部分地经由细胞黏附分子表现的增强、颗粒类酶(granule-basedenzyme)的释放、延迟或增强的细胞凋亡、噬菌作用、氧化爆发、组胺分泌及释放以及趋化性引起内生及后天系统的发炎性细胞的募集及活化。另外，其引起其他促发炎介体，诸如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯的释放(N.S.Merle等人(2015)“ComplementSystemPartII:RoleinImmunity.”FrontImmunol6:257)、内皮细胞的活化及血管渗透性，其会引起最终可能发生血栓性微血管病变的事件。因此，C5a表示在免疫反应期间产生的最强发炎性分子中的一者，且由于其基础生物学，其潜在地与极广泛范围的病变有关(Janeway'sImmunobiology,第8版(2012),KennethMurphy,GarlandScience,第48-72页)。C5a为免疫系统的中心且因而在发炎及组织损伤的关键方面中十分重要。另外，文献中相当多实验证据暗示在多种疾病及病症、尤其自体免疫性及发炎性疾病及病症中，C5a的含量增加(Ricklin,D.等人(2010)NatImmunol11(9):785-797)。大量关于C5a及其受体C5aR导致血管炎疾病的证据表明，C5a含量提高且引起白血球迁移及后续发炎，此情况随后引起血管壁的最终损坏(CharlesJ.等人(2013)SeminNephrol33(6):557-564；Vasculitis,第2版(2008),Ball及Bridges编,OxfordUniversityPress,第47-53页；Huang,Y.M.等人(2015)ArthritisRheumatol67(10):2780-2790；Kallenberg,C.G.及P.Heeringa(2015)MolImmunol68(1):53-56)。C5aR拮抗剂对C5aR的抑制有效改善表现人类C5a受体的小鼠中的抗髓过氧化酶(MPO)诱导NCGN(Xiao,H.等人(2014)JAmSocNephrol25(2):225-231)且在患有抗嗜中性球细胞质抗体(ANCA)相关脉管炎的患者的II期试验中经证实有效(ClinicalTrials.gov标识符NCT02222155)。因此，C5a拮抗剂可适用于治疗血管炎疾病，诸如ANCA相关血管炎、白血球破碎性血管炎(leukoclasticvasculitis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、显微多血管炎(microscopicpolyangiitis)、查格-施特劳斯氏综合征(Churg-Strausssyndrome)、亨偌-丝奇恩赖氏紫癜(Henoch-purpura)、结节性多动脉炎、急进性肾小球肾炎(rapidlyprogressiveglomerulonephritis；RPGN)、冷球蛋白血症(cryoglobulinaemia)、巨大细胞动脉炎(giantcellarteritis；GCA)、白塞氏病(Behcet'sdisease)及高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis；TAK)。当人类血液诸如在心肺旁路及血液透析程序中接触人造表面(例如在与诸如冠状动脉旁路移植或心脏瓣膜置换的血管手术相关的心肺机的人造表面上，或在肾脏透析机的表面上(Howard,R.J.等人(1988)ArchSurg123(12):1496-1501；Kirklin,J.K.等人(1983)JThoracCardiovascSurg86(6):845-857；Craddock,P.R.等人(1977)JClinInvest60(1):260-264；Craddock,P.R.等人(1977)NEnglJMed296(14):769-774)或与接触其他人造血管或容器表面相关(例如，心室辅助装置、人造心脏机、输注管、血液储存袋、血浆清除术(plasmapheresis)、血小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180119 EP PCT/EP2018/0512831.一种式(I)化合物：



其中
W表示N或CR5，其中R5表示氢或(C1-3)烷氧基；并且
X、Y和Z独立地表示CH或N；
环A表示未经取代的、饱和的4至7元单环碳环，其含有与R1连接的环氮原子；
R1表示苯基；5元杂芳基；或6元杂芳基；
其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地为单取代、二取代或三取代的，其中取代基独立地选自
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
氰基；
(C3-6)环烷基；
R2表示苯基；5元杂芳基；或6元杂芳基；
其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地为单取代或二取代的，其中取代基独立地选自
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
羟基-(C2-3)烷氧基；
(C1-3)烷基-羰基-氧基-(C2-3)烷氧基；
氰基-(C1-2)烷氧基；
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，并且其中所述(C3-6)环烷基独立地包含一个任选的环氧原子；或者
R21aR21bN-(C2-3)亚烷基-O-，其中R21a和R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；
R3表示氢、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基-羰基；以及
R4表示氢或(C1-4)烷基；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物；其中环(A)表示含有连接R1的环氮原子的饱和的4至7元单环碳环，其中所述环选自氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基和氮杂环庚烷-1,4-二基，
或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1或2所述的化合物；其中环A表示吡咯烷-1,3-二基或哌啶-1,4-二基；l或
或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1或2所述的化合物；其中
W、X、Y和Z全部表示CH；
W表示CR5，其中R5表示(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)；而X、Y和Z全部表示CH；
W表示CR5，其中R5表示氢或(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)；X、Y和Z中的一个表示N，X、Y和Z中的其余表示CH；
W表示N；而X、Y和Z全部表示CH；
W、X、Y和Z中的两个表示N，而W、X、Y和Z中的其余表示CH；
或其药学上可接受的盐。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物；其中
W、X、Y和Z全部表示CH；
W表示CR5，其中R5表示(C1-3)烷氧基(特别是甲氧基)；X、Y和Z全部表示CH；
W、X、Y和Z中的两个表示N，而W、X、Y和Z中的其余表示CH；
或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物；其中
R1表示
单取代、二取代或三取代的苯基，其中所述取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
氰基；和
(C3-6)环烷基；或
单取代或二取代或三取代的吡唑基，其中所述取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
卤素；
氰基；和
(C3-6)环烷基；或
单取代或二取代或三取代的吡啶基，其中所述取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
卤素；
氰基；和
(C3-6)环烷基；
或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物；其中
R1表示
单取代或二取代的苯基，其中至少一个取代基相对于分子的其余连接点在邻位连接，其中所述取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
氰基；和
(C3-6)环烷基；
三取代的吡唑基，其中所述取代基中的两个独立地选自：
(C1-4)烷基；和
(C3-6)环烷基；
并且所述取代基中的其余独立地是卤素或氰基；或
二取代的吡啶基，其中至少一个取代基相对于分子的其余连接点在邻位连接，其中所述取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；和
卤素；
或其药学上可接受的盐。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物；其中
R1表示
单取代或二取代的苯基，其中至少一个取代基相对于分子的其余连接点在邻位连接，其中所述取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
氰基；和
(C3-6)环烷基；或
二取代的吡啶基，其中至少一个取代基相对于分子的其余连接点在邻位连接，其中所述取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；和
卤素；
或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物；其中
R2表示苯基；其中所述苯基是单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
羟基-(C2-3)烷氧基；
(C1-3)烷基-羰基-氧基-(C2-3)烷氧基；
氰基-(C1-2)烷氧基；
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，并且其中所述(C3-6)环烷基独立地包含一个任选的环氧原子；和
R21aR21bN-(C2-3)亚烷基-O-，其中R21a和R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基；
或R2表示噻唑基；其中所述噻唑基是单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自
(C1-4)烷基；
(C1-3)氟烷基；和
(C3-6)环烷基；
或R2表示6元杂芳基；其中所述6元杂芳基独立地为单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；和
(C1-3)氟烷基；
或其药学上可接受的盐。


10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物；其中
R2表示苯基；其中所述苯基是单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
羟基-(C2-3)烷氧基；
(C1-3)烷基-羰基-氧基-(C2-3)烷氧基；
氰基-(C1-2)烷氧基；
(C3-6)环烷基-X21-，其中X21表示直接键、-O-或-(C1-3)亚烷基-O-，并且其中所述(C3-6)环烷基独立地包含一个任选的环氧原子；和
R21aR21bN-(C2-3)亚烷基-O-，其中R21a和R21b独立地表示氢或(C1-4)烷基(尤其是甲基)；
或R2表示6元杂芳基；其中所述6元杂芳基独立地为单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；和
(C1-3)氟烷基；
或其药学上可接受的盐。


11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
3-[1-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[1-(2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[1-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-4-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
8-甲氧基-3-[1-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[1-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
8-甲氧基-3-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[1-(4-氯-5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(S)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(S)-1-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(S)-1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
8-甲氧基-3-[(R)-1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
8-甲氧基-3-[1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
3-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞尔维·弗里德沃克斯，法兰西斯·胡布勒，马克·马菲，多特·伦内贝格，西蒙·斯塔姆，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH