吡唑化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了用于制备式II的取代吡唑化合物的方法，所述取代吡唑化合物可用作制备适用于治疗扩张型心肌病(DCM)的取代哌啶脲化合物的中间体。R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑化合物及其制备方法
本专利技术提供了用于制备式II的取代吡唑化合物的方法，所述取代吡唑化合物可用作制备适用于治疗扩张型心肌病(DCM)的取代哌啶脲化合物的中间体。R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；并且R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或其保护基或盐，并且R7选自H、Cl或三烷基甲硅烷基。
技术介绍
式I的4-甲基磺酰基取代哌啶脲化合物正在开发用于治疗扩张型心肌病(DCM)，这是一种导致心力衰竭和诸如中风、心律失常和心脏性猝死的严重并发症的疾病。其中R1为具有至少一个氮原子的5至6元杂芳基环，并且任选地被选自卤基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基中的一者或多者取代。WO2016/118774公开了使用如N-氟二苯磺酰亚胺(NFSI)、三氟化二乙基氨基硫、锂化化合物等试剂来制备4-甲基磺酰基取代哌啶脲化合物，所述试剂是强力、昂贵的试剂并且不适用于4-甲基磺酰基取代哌啶脲化合物的商业规模扩大。本领域需要替代用于制备式I的4-甲基磺酰基取代哌啶脲化合物的这些试剂。本专利技术提供了用于制备式II的取代吡唑化合物的方法，所述取代吡唑化合物可用作制备式I化合物的中间体。专利技术目标本专利技术提供了用于制备式II的取代吡唑化合物的方法，所述取代吡唑化合物可用作制备适用于治疗扩张型心肌病(DCM)的取代哌啶脲化合物的中间体。R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；并且R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或其保护基或盐，并且R7选自H、Cl或三烷基甲硅烷基。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供一种用于制备式II化合物的方法，R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或其保护基或盐，并且R7为选自H、Cl或三烷基甲硅烷基的基团；所述方法包括以下步骤：a)使式VII化合物与元素硫在碱、催化剂和还原剂的存在下反应，以得到式VI化合物；其中R3、R4和R7如以上所定义，L1为离去基团b)使所述式VI化合物与式VIII化合物反应，以得到式V化合物；其中L2是离去基团；R6如以上所定义；c)将所述式V化合物转化为所述式II化合物。在另一方面，本专利技术提供一种用于制备式II化合物的方法，R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；并且R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或其保护基或盐，并且R7选自H、Cl或三烷基甲硅烷基；所述方法包括以下步骤：a)使式VII化合物与元素硫在碱和催化剂的存在下反应，以得到式VIB化合物，其中R3和R4如以上所定义，n为2-8；L1选自离去基团；b)使所述式VIB化合物与式VIII化合物反应，以得到式V化合物其中L2为离去基团；c)将所述式V化合物转化为所述式II化合物。在另一方面，本专利技术提供一种制备式II化合物的方法其中R2、R3、R4、R6和R7如以上所定义；所述方法包括以下步骤：a)将式V化合物氟化，以得到式IV化合物；b)将所述式IV化合物氧化，以得到式III化合物c)将所述式III化合物转化为所述式II化合物。在另一方面，本专利技术提供一种用于制备式II化合物的方法，其中所述氟化和氧化步骤在不分离所述式IV化合物的情况下进行。在另一方面，本专利技术提供一种用于制备式IV化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将式V化合物氟化，以获得式IV化合物。其中R3、R4、R6和R7如以上所定义。在另一方面，本专利技术提供一种用于制备式III化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将所述式IV化合物氧化以获得式III化合物；其中R3、R4、R6和R7如以上所定义。在另一方面，本专利技术提供一种式VI化合物，其中R3、R4、R7和L1如以上所定义。在另一方面，本专利技术提供一种用于制备式V化合物的方法，其中R3、R4、R6和R7如以上所定义；所述方法包括以下步骤：a)使所述式VI化合物与式VIII化合物反应，其中R3、R4和R7如以上所定义；以获得式V化合物。在另一方面，本专利技术提供一种用于制备式V化合物的方法，其中R3、R4、R6和R7如以上所定义；所述方法包括以下步骤：使所述式VIB化合物与式VIII化合物反应，其中n为2-8；R3、R4和R7如以上所定义；以获得式V化合物。在另一方面，本专利技术提供一种式II化合物及其盐。其中R6为H或其盐。在另一方面，本专利技术提供一种式III的吡唑化合物其中R3、R4和R6如以上所定义。在另一方面，本专利技术提供式IV的吡唑化合物，其中R3、R4和R6如以上所定义。具体实施方式本专利技术中的术语“C1-C4烷基”是指甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。本专利技术中的术语“C1-C4卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。C1-C4卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基等。本专利技术中的术语“C1-C4烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。本专利技术中的术语“环境温度”是指在5℃至35℃范围内的温度。本专利技术中的术语“杂芳基”是指具有至少一个氮原子作为环成员的5至6元杂芳族环。本专利技术中的术语“盐”是指盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。本专利技术中的术语“保护基”是指本领域中使用的基团，并且起到在分子的其他位点处进行反应时保护氨基部分的作用。氨基保护基的实例包括但不限于酰基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基和芳烷氧基羰基，诸如苄氧羰基、叔丁氧基羰基、三苯甲基、邻苯二甲酰基等。本专利技术中的术语“脱保护”是指除去保护基的过程。脱保护的步骤通过本领域已知的程序或如作为参考包括在内的Carey&Sundberg的ProtectingGroups中所述地进行。所述步骤可使用诸如盐酸、氢溴酸、乙酸或三氟乙酸的酸或诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱进行。本专利技术中的术语“离去基团”是指在反应过程中可被置换的原子或原子团。离去基团包括但不限于有机磺酰基、酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式II化合物的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180201 IN 201811003855;20180201 IN 201811003859;1.一种用于制备式II化合物的方法，



R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或其保护基或盐，并且R7为选自H、Cl或三烷基甲硅烷基的基团，
所述方法包括以下步骤：
a)使式VII化合物与元素硫在碱、催化剂和还原剂的存在下反应，以得到式VI化合物；



其中R3、R4和R7如以上所定义，L1为离去基团；
b)使所述式VI化合物与式VIII化合物反应，以得到式V化合物；



其中L2为离去基团；R3、R4、R6和R7如以上所定义；
c)将所述式V化合物转化为所述式II化合物。


2.一种用于制备式II化合物的方法，



R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或其保护基或盐；并且R7选自H、Cl或三烷基甲硅烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)使式VII化合物与元素硫在碱和催化剂的存在下反应，以得到式VIB化合物，



R3、R4和R7如以上所定义，并且L1选自离去基团，其中n为2-8；
b)使所述式VIB化合物与式VIII化合物反应，以得到式V化合物；



其中R6如以上所定义，L2为离去基团，
c)将所述式V化合物转化为所述式II化合物。


3.一种用于制备式II化合物的方法，



其中R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或其保护基或盐，并且R7为选自H、Cl或三烷基甲硅烷基的基团，
所述方法包括以下步骤：
a)将式V化合物氟化，以得到式IV化合物；



b)将所述式IV化合物氧化，以得到式III化合物



c)将所述式III化合物转化为所述式II化合物。


4.如权利要求3所述的方法，其中所述氟化和氧化步骤在不分离所述式IV化合物的情况下进行。


5.一种用于制备式IV化合物的方法



其中，R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，
R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或其保护基或盐，并且R7为选自H、Cl或三烷基甲硅烷基的基团，
所述方法包括以下步骤：将式V化合物氟化，



其中R3、R4、R6和R7如以上所定义，
以获得式IV化合物。


6.一种用于制备式III化合物的方法



其中R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·沙玛，D·詹吉德，P·达卡，S·马德瓦尔，B·库马尔，K·库马尔，R·安纳德，A·杰恩，
申请(专利权)人：迈奥卡迪亚公司，
类型：发明
国别省市：美国;US