嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术公开了嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途。具体而言，本发明专利技术公开了一种通式(I)所示的嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐，及其制备方法，以及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂的用途，特别是治疗癌症的用途。其中，通式(I)中各基团的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
本专利技术属于医药领域，涉及一种新型的嘧啶类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂在治疗人类疾病包括癌症中的用途。
技术介绍
哺乳动物细胞周期是一个高度有组织有次序和精确调控的细胞有丝分裂过程，在这个过程中，细胞的遗传物质复制并均等地分配给两个增殖的子细胞中。细胞生长因子和细胞周期调控因子在细胞周期中起着重要作用。细胞周期调控因子是一类细胞内自身合成的蛋白质，各种细胞周期调控因子(蛋白)的异常活性往往引起正常细胞周期的异常导致不同类型的疾病，例如当细胞增殖不受控时，引起细胞转化即形成癌细胞。细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinase,CDK)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白Cyclin协同作用，是细胞周期进程和转录的关键调控因子。CDK可以和Cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，Cyclin为调节亚基，不同的Cyclin—CDK复合物，通过CDK活性，磷酸化细胞中的不同底物，而实现对细胞周期不同时相的推进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180212 CN 2018101449726一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，



其中：
A
1、A
2、A
3、A
4和A
5相同或不同且各自独立地选自N和CQ；

A
6选自CR
3和N；

R
2选自烷氧基、羟基和氨基，所述氨基任选被一个或两个烷基取代；

R
3、R
4、R
5、R
6和R
7各自独立地选自Q基团；

X和Y相同或不同且各自独立地选自-NR
8-、-O-、-S-、-CH
2-、-C(O)-、-S(O)
n-和Q基团；

当X和Y各自独立地选自-NR
8-时，R
1和R
0相同或不同且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R
uOR
x、-R
uN(R
y)(R
z)、-R
uC(O)OR
x、-C(O)N(R
y)(R
z)、-R
uS(O)
nN(R
y)(R
z)和-R
uS(O)
nR
x，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、烷氧基、酰胺基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，R
8选自氢、烷基、烯基、炔基和杂环基，或者R
1和R
8或R
0和R
8与相连接的氮一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R
y)(R
z)和-R
uN(R
y)(R
z)中的一个或多个取代基所取代；

当X和Y各自独立地选自-O-、-S-、-CH
2-、-C(O)-和-S(O)
n-时，R
1和R
0相同或不同且各自独立地选自-R
uN(R
y)(R
z)、-C(O)N(R
y)(R
z)和-R
uS(O)
nN(R
y)(R
z)；

当X选自Q基团时，R
1不存在；

当Y选自Q基团时，R
0不存在；

R
u各自独立地选自一个键、亚烷基、亚烯基和亚炔基；

R
x各自独立地选自氢、烷基、羟烷基、卤代烷基、烯基和炔基；或者，

-R
uOR
x-中氧与相连接的R
u和R
x一起形成含氧的3～7元杂环基，所述杂环任选被一个或多个Q基团所取代；

R
y和R
z相同或不同且各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基和卤代烷氧基；或者，

R
y和R
z与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)-烷基、烷基、烯基和炔基中的一个或多个取代基所取代；

Q基团各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、氨基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、酰胺基、芳基、杂环基、杂芳基、-O-(亚烷基)-O-烷基和-O-(亚烷基)-杂环基，所述烷基、氨基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、酰胺基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、卤素和烷基中的一个或多个取代基所取代；并且
n为0、1或2。


根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A
1、A
2、A
3、A
4和A
5相同或不同且各自独立地选自N和CQ；

Q基团各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、C
1～C
6烷基、C
1～C
6烷氧基、卤代C
1～C
6烷基、卤代C
1～C
6烷氧基、C
3～C
6环烷基、酰胺基、-O-(C
1～C
6亚烷基)-O-C
1～C
6烷基和-O-(C
1～C
6亚烷基)-3～7元杂环基。



根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
1、A
2、A
3和A
4均为CH。



根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
1为N且A
2、A
3和A
4均为CH。



根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
5选自N和CH。



根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
6选自N和CH。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-NR
8-，R
8选自氢和烷基；并且，R
1选自氢、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、3～7元杂环基、-R
uOR
x和-R
uN(R
y)(R
z)，所述C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基和3～7元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、C
1～C
6烷氧基、3～7元杂环基优选含氧或氮的3～7元杂环基、C
5～C
7芳基优选苯基、C
5～C
7卤代芳基优选卤代苯基、5～7元杂芳基和C
3～C
6环烷基中的一个或多个取代基所取代；

Y选自Q基团；并且R
0不存在；

其中R
u、R
y、R
z和Q如权利要求1中所定义。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-NR
8-；并且，R
1和R
8与相连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、C
1～C
6烷基、卤代C
1～C
6烷基、C
1～C
6烷氧基、卤代C
1～C
6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R
y)(R
z)和-R
uN(R
y)(R
z)中的一个或多个取代基所取代；

Y选自Q基团；并且R
0不存在；

其中R
u、R
y、R
z和Q如权利要求1中所定义。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-O-、-S-、-CH
2-、-C(O)-和-S(O)
n-；并且，R
1选自-R
uN(R
y)(R
z)；

Y选自Q基团；并且R
0不存在；

其中R
u、R
y、R
z、n和Q如权利要求1中所定义。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-NR
8-，R
8选自氢和烷基；并且，R
0选自氢、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、3～7元杂环基、-R
uOR
x和-R
uN(R
y)(R
z)，所述C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基和3～7元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、C
1～C
6烷氧基、3～7元杂环基优选含氧或氮的3～7元杂环基、C
5～C
7芳基优选苯基、C
5～C
7卤代芳基优选卤代苯基、5～7元杂芳基和C
3～C
6环烷基中的一个或多个取代基所取代；

X选自Q基团；并且R
1不存在；

其中R
u、R
y、R
z和Q如权利要求1中所定义。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-NR
8-；并且，R
0和R
8与相连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、C
1～C
6烷基、卤代C
1～C
6烷基、C
1～C
6烷氧基、卤代C
1～C
6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羟烷基、-亚烷基-O-烷基、杂环基、-亚烷基-杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O)-环烷基、-C(O)-N(R
y)(R
z)和-R
uN(R
y)(R
z)中的一个或多个取代基所取代；

X选自Q基团；并且R
1不存在；

其中R
u、R
y、R
z和Q如权利要求1中所定义。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-O-、-S-、-CH
2-、-C(O)-和-S(O)
n-；并且，R
0选自-R
uN(R
y)(R
z)；

X选自Q基团；并且R
1不存在；

其中R
u、R
y、R
z、n和Q如权利要求1中所定义。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、硝基；并且，R
1不存在；

Y选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、硝基；并且，R
0不存在。



根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-NR
8-；并且，R
1选自氢、C
1～C
6烷基和-R
uN(R
y)(R
z)；

Y选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C
1～C
6烷基、C
1～C
6烷氧基、C
3～C
6环烷基和卤代C
1～C
6烷氧基；并且R
0不存在；

其中R
8选自氢和C
1～C
6烷基；

R
u选自C
1～C
6亚烷基；

R
y和R
z相同或不同且各自独立地选自氢、C
1～C
6烷基、C
1～C
6烷氧基、卤代C
1～C
6烷基、卤代C
1～C
6烷氧基和C
3～C
7环烷基；或者，

R
y和R
z与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或四氢吡咯基，所述5～7元杂环基任选被选自卤素、C<...

【专利技术属性】
技术研发人员：司聚同，姜美锋，杨志和，张丽云，
申请(专利权)人：恩瑞生物医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31