一种布瓦西坦的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种布瓦西坦的制备方法，该方法的合成路线如下所示。本发明专利技术的布瓦西坦的制备方法简捷、经济、环境友好、适合工业化

【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种布瓦西坦的制备方法。
技术介绍
布瓦西坦(Brivaracetam)，其化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯啉-1-基)丁酰胺，化学结构式如下：布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发的第III代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2016年，布瓦西坦获得FDA批准用于治疗癫痫发作，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。UCB公司在文献Org.ProcessRes.Dev.2016,20,1566-1575中公开了一种布瓦西坦的制备方法，该方法的合成路线如下所示，其中将丙基丙二酸二甲酯和溴乙酸叔丁酯通过缩合，脱羧合成β-甲酯基己酸叔丁酯，在脂肪酶的作用下将所得β-甲酯基己酸叔丁酯进行水解拆分，以42％的收率获得R构型的β-羧基己酸叔丁酯，随后还原环化获得R构型的β-丙基丁内酯，然而，在最后步骤β-溴甲基己酸乙酯与S-2-氨基丁酰胺缩合时收率仅为32％，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：



步骤1：在有机溶剂中，在溴化锂的作用下将化合物2脱甲氧羰基转化为化合物3；
步骤2：在猪胰脂肪酶作用下将化合物3进行酶水解，得到化合物4；
步骤3：在酸的存在下，将化合物4与甲醇发生甲酯化反应得到化合物5；
步骤4：将化合物5在硼氢化钠/甲醇的作用下还原为化合物6；
步骤5：在碱的存在下，将化合物6与对甲苯磺酰氯发生磺酰化，得到化合物7；
步骤6：在碱和四丁基碘化铵的存在下，将化合物7与S-2-氨基丁酰胺进行缩合，得到化合物8；
步骤7：在酸的存在下，将化合物8在甲醇中环合，得到化合物9；
步骤8：在活化剂存在的条件下，将化合物9与氨气进行酰胺化反应，得到化合物1。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1中，所述有机溶剂选自DMF和/或DMSO，优选DMF；反应温度控制在120～150℃，优选130～140℃。


3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤2中，所述猪胰脂肪酶的CAS登记号为9001-62-1；反应pH控制在8.0～8.1。
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【专利技术属性】
技术研发人员：王臻，柯春龙，刘君锋，张鹏，李启超，朱国荣，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33