一种布瓦西坦的合成制备制造技术

本发明专利技术公开了一种布瓦西坦的制备方法，其合成路线为在有机溶剂中，无水和惰性气体保护下，将化合物A与（S）‑2‑氨基丁酰胺一步合成布瓦西坦。本发明专利技术的制备方法步骤短、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦的合成制备
本专利技术涉及一种新的布瓦西坦的制备方法。
技术介绍
癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的一种疾病。国内癫痫的总体患病率为7.0%，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6%。布瓦西坦（Brivaracetam）是西坦类衍生物，是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，起到抗癫痫作用。布瓦西坦是由比利时优时比（UCB）公司开发的第3代抗癫痫药物。布瓦西坦化学名称为(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl]butanamide。其结构式布瓦西坦可以通过多种方式制备得到，如文献JournalofMedicalhemistry,2004,47(3),530-549和专利文献US2018155284、US20050182262、CN106279074等。通常合成步骤为五到十多步，但是到最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率较低，成本高，不利于工业化生产。因此，寻找一种步骤少，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的布瓦西坦合成路线是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的技术方案是提供一种布瓦西坦合成的新方法。本专利技术的制备方法步骤短、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。本专利技术提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(R)-4-丙基二氢-2(3H)-酮为原料在有机溶剂中、惰性气体保护下、无水、一定温度下，一步合成布瓦西坦。合成路线(R)-4-丙基二氢-2(3H)-酮在无水、惰性气体保护下、一定温度，有机溶剂中与S-2氨基丁酰胺反应，反应一段时间之后，经过后处理得到布瓦西坦纯品。在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的无水条件优先通过加入干燥剂实现，所述的干燥剂优选分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或多种，进一步筛选分子筛，其中分子筛为4A分子筛。在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的有机溶剂优选高沸点试剂，进一步优选N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-丙二醇、二甲基亚砜等。在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的惰性气体优选氮气和氩气。在所述布瓦西坦的合成方法中，温度优选100~200oC。在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的无机碱与所述的L-2-氨基丁酰胺的摩尔比值优选1~5，进一步优选3~5，例如3.1。在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以化合物I消失时为反应的终点，所述的时间优选18~24小时，例如20小时。在所述布瓦西坦的合成方法包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤，除去溶剂得到布瓦西坦的粗品。所述的过滤、除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的过滤优选采用无水硫酸钠或硅藻土助滤，所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方法。在所述布瓦西坦的粗品优选经过溶解、水洗、干燥、除去溶剂。所述的溶解、水洗、干燥、除去溶剂采用本领域中该类操作的常规方法，所述的溶解优选二氯甲烷溶解，所述的水洗优先采用自来水，所述的干燥优先采用无水硫酸钠或硫酸镁，所述的除去溶剂优选减压浓缩。所述的布瓦西坦的粗品优先经过打浆、重结晶得到布瓦西坦。所述的打浆和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的打浆采用的溶剂优选脂类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂，所述的脂类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂中，所述的脂类溶剂与醇类溶剂的体积比值优选5:1~12:1，例如8:1。所述的脂类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。所述的布瓦西坦的HPIC纯度大于99.70%本专利技术中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本专利技术的制备方法仅一步就可得到布瓦西坦，合成路线短，原子利用率高，无需手性高压液相制备柱拆分，后处理简单，纯度高。布瓦西坦的其他单杂小于0.1%，达到原料药（API）级别，适合工业化生产。本专利技术是一种绿色合成工艺。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1：将S-2-氨基丁酰胺（122g,1.2mol），4A分子筛（100g），无水硫酸钠（100g）氢氧化钾加入到1L溶剂中，然后在氮气保护下，室温滴加（R）-4-丙基二氢-2（3H）-酮（128g1.0mol）于反应体系中，搅拌，120oC下反应20小时。TLC显示反应完毕后，降温到室温后，加入硅藻土抽滤，收集有机相，浓缩有机相，加入1L二氯甲烷溶解，1L水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯和异丙醇打浆，乙酸乙酯与甲基叔丁基醚析晶，过滤，烘干得到112g化合物，收率53%。1HNMR(400MHz,CDCl3):0.83-0.91(m,6H),1.26-1.34(m,2H),1.31-1.45(m,2H),1.67-1.72(m,1H),2.59(dd,1H,JA=16.8Hz,JB=8.4Hz),3.03(dd,1H,JA=9.6Hz,JB=7.2Hz),3.49(dd,1H,JA=9.6Hz,JB=8.4Hz),4.45(dd,1H,JA=8.4Hz,JB=7.2Hz),5.30(s,br,1H),6.20(s,br,1H).实施例2：将S-2-氨基丁酰胺（122g,1.2mol），4A分子筛（100g），无水硫酸钠（100g）一定量的氢氧化钾加入到1L溶剂中，然后在氮气保护下，室温滴加（R）-4-丙基二氢-2（3H）-酮（128g1.0mol）于反应体系中，搅拌，160oC反应18小时。TLC显示反应完毕后，降温到室温后，加入硅藻土抽滤，收集有机相，浓缩有机相，加入1L二氯甲烷溶解，1L水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯和异丙醇打浆，乙酸乙酯与甲基叔丁基醚析晶，过滤，烘干得到126g化合物，收率60%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.布瓦西坦的一种制备方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：/n

【技术特征摘要】
1.布瓦西坦的一种制备方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：



(R)-4-丙基二氢-2(3H)-酮为原料在有机溶剂中、惰性气体保护下、无水、一定温度下，一步合成布瓦西坦。


2.根据权利要求1的方法，所述的无水条件优先通过加入干燥剂实现，所述的干燥剂优选分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或多种，进一步筛选分子筛，其中分子筛为4A分子筛。


3.根据权利要求1的方法，所述的有机溶剂优选高沸点试剂，进一步优选N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-丙二醇、二甲基亚砜等。


4.根据权利要求1的方法，所述的惰性气体优选氮气和氩气。


5.根据权利要求1的方法，所述的温度优选100~200oC。


6.根据权利要求1的方法，所述的无机碱与所述的（S）-2-氨基丁酰胺酸式盐的摩尔比值优选1~5，进一步优选3~5，例如3.1。


7.根据权利要求1的方法，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以化合物I消失时为反应的终点，所述的时间优选18~24小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗米海，姬东方，赵国磊，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11