包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含奥美拉唑、其对映异构体或药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定的药剂学制剂及其制备方法。具体地，本发明专利技术提供一种通过抑制奥美拉唑、其对映异构体或药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠直接接触来减少杂质的生成的稳定的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学制剂
本专利技术涉及包含奥美拉唑、其对映异构体或药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定的药剂学制剂及其制备方法。具体地，本专利技术提供一种通过抑制奥美拉唑、其对映异构体或药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠直接接触来减少杂质的生成的稳定的制剂。
技术介绍
奥美拉唑(omeprazole)的化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑。奥美拉唑以两种异构体形式存在，即，R-异构体及S-异构体。相对于R-异构体，已知S-异构体在治疗效果及副作用方面显著优秀。上述S-异构体为(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，通常被称为埃索美拉唑(esomeprazole)。埃索美拉唑是用于治疗消化不良、消化性溃疡疾病(pepticulcerdisease)、胃食管反流疾病(gastroesophagealrefluxdisease)及佐林格一埃利森综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)等的代表性质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor；PPI)。在本领域中众所周知，奥美拉唑，尤其，埃索美拉唑在酸性和中性介质中易于分解或变形，更具体地，在pH值为3以下的水溶液中，已知埃索美拉唑的分解半衰期小于10分钟。因此，酸性化合物可促进埃索美拉唑的分解，并且还会受水分、热量、有机溶剂及光的影响。因此，对于稳定的埃索美拉唑制剂存在许多需求，并且为了解决稳定性问题，韩国专利第384960号中公开了制备包含埃索美拉唑镁盐的微丸后，对其进行肠溶衣后通过添加赋形剂来制成片剂的方法。通过上述方法制备的制剂目前以的商品名市售。然而，就耐信等肠溶衣片而言，其被设计成在肠中溶解和吸收而不会立即从胃中吸收，因此它不适用于在给药后需要立即治疗的疾病，如胃酸相关疾病。韩国专利第1104349号中公开了一种肠溶衣片和胶囊，其通过制备成氧化镁和聚维酮的固体分散体剂型来改善奥美拉唑的稳定性和物理性问题点。韩国专利公告第10-1996-0003605号中公开了一种通过添加奥美拉唑作为有效成分，并添加β-环糊精和氢氧化钠作为稳定成分来制备固体分散体剂型的方法。然而，上述专利中描述的专利技术存在使用对人体有害的氢氧化钠的问题点。由于制备固体分散体的过程包括将作为有效成分的奥美拉唑溶解于溶剂中的过程，因此，在该过程中需要特殊的稳定剂如氢氧化钠来稳定奥美拉唑。为了解决这些问题点，韩国专利第679767号中公开了在奥美拉唑中使用碳酸氢钠(sodiumbicarbonate)等缓冲液的方法。然而，在使用大量碳酸氢钠的情况下，具有降低奥美拉唑的功效并诱发副作用的缺点。具体地，在给药大量碳酸氢钠的情况下，胃部肿胀可能会加重危重病人的痛，而碳酸氢钠的吸收可能会导致打嗝，从而引起胃酸向上移动，可使胃食管反流病加重。并且，患有高血压或心力衰竭等症状的患者需要抑制可诱发高血压症状的钠(sodium)的摄入，因此不宜向患有这些症状的患者给药大量碳酸氢钠。并且，向患有各种并发症的患者给药大量碳酸氢钠存在代谢性碱中毒的风险。并且，由于改变胃和尿液pH的缓冲液会影响药物的吸收、分布和代谢过程，因此在将大量碳酸氢钠与奥美拉唑一起使用时，需要多加注意。并且，由于奥美拉唑或其对映异构体及碳酸氢钠的配合稳定差，导致相互接触的情况下杂质增加的问题。
技术实现思路
技术问题本专利技术人为了在低pH下不稳定的奥美拉唑或其对映异构体的稳定化，开发了一种包含碳酸氢钠作为增加胃中pH的制酸剂(antiacid)的制剂。但是，为了解决同时包含奥美拉唑或其对映异构体及碳酸氢钠时可产生的配合稳定性的问题，适用了各种包衣剂的结果，通过长期的实验和研究确认聚乙烯醇最合适，从而完成了本专利技术。并且，聚乙烯醇不仅通过也抑制奥美拉唑或其对映异构体与碳酸氢钠的接触来改善制剂的稳定性，而且还确认通过包衣片剂的外部来进一步改善制剂的稳定性，因此，开发了具有优秀的稳定性的制剂。技术方案本专利技术涉及包含奥美拉唑、其对映异构体或药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠，还包含聚乙烯醇作为包衣剂的药剂学制剂。奥美拉唑的对映体可以为S-异构体或R-异构体，但是，优选地，其为S-异构体的埃索美拉唑。本专利技术的“药剂学上可接受的盐”可以为钠、钾、钙、镁、锌、锂等金属盐或铵盐，但并不限定于此。其中，优选地为镁盐。上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐可以为其溶剂化物，溶剂化物包括一水合物、二水合物、三水合物等水合物，且可以是无定形或结晶。可将碳酸氢钠作为用于稳定在低pH下不稳定的奥美拉唑或其对映异构体的制酸剂(antacid)来使用。本专利技术的包衣剂起到通过分离和/或抑制奥美拉唑、其对映异构体或药剂学上可接受的盐与碳酸氢钠的直接接触来改善配合稳定性的作用。本专利技术涉及一种药剂学制剂，其特征在于，包括：第一层，包含奥美拉唑、其对映异构体或其药剂学上可接受的盐；第二层，包含聚乙烯醇作为包衣剂；以及第三层，包含碳酸氢钠作为制酸剂。并且，本专利技术的包衣剂还起到通过包衣制剂的外部来改善稳定性的作用。并且，本专利技术涉及一种药剂学制剂，其还包括第四层，上述第四层包含聚乙烯醇作为包衣剂。相对于1重量的奥美拉唑、其对映异构体或药剂学上可接受的盐，可包含0.1重量至7重量的上述第二层及第四层的包衣剂，优选地，可包含0.5重量至5重量的上述第二层及第四层的包衣剂。本专利技术的药剂学制剂可通过如下步骤来制备：通过使用包含奥美拉唑、其对映异构体或药剂学上可接受的盐的包衣液对芯进行第一次包衣来制备第一包衣物质的步骤；通过使用包含聚乙烯醇的第二包衣液对上述第一包衣物质进行包衣来制备第二包衣物质的步骤；将上述第二包衣物质与碳酸氢钠一起进行压片来制备压片物质的步骤；以及通过使用包含聚乙烯醇的第三包衣液对上述压片物质进行包衣的步骤。更具体地，本专利技术涉及如下的药剂学制剂，即，以埃索美拉唑含量为基准，包含20mg或40mg的埃索美拉唑镁三水合物及800mg的碳酸氢钠，其可通过如下步骤来制备：通过使用包含埃索美拉唑镁三水合物的包衣液对芯进行第一次包衣来制备第一包衣物质的步骤；通过使用包含聚乙烯醇的第二包衣液对上述第一包衣物质进行包衣来制备第二包衣物质的步骤；将上述第二包衣物质与碳酸氢钠一起进行压片来制备压片物质的步骤；以及通过使用包含聚乙烯醇的第三包衣液对上述压片物质进行包衣的步骤。专利技术的效果本专利技术涉及包含奥美拉唑，其对映异构体或其药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定性得以改善的药剂学制剂。本专利技术的药剂学制剂通过抑制奥美拉唑与碳酸氢钠的接触来改善配合稳定性，并通过包衣压片而成的片剂来进一步改善制剂的稳定性。将本专利技术的制剂制备成单层片剂，不仅制备方法简单并具有优秀的稳定性，而且立即从胃中洗脱并吸收，从而具有优秀的洗脱率及生物利用率。具体实施方式下面，通过实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药剂学制剂，其特征在于，包括：/n第一层，包含奥美拉唑、其对映异构体或其药剂学上可接受的盐；/n第二层，包含聚乙烯醇作为包衣剂；以及/n第三层，包含碳酸氢钠作为制酸剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180129 KR 10-2018-00109871.一种药剂学制剂，其特征在于，包括：
第一层，包含奥美拉唑、其对映异构体或其药剂学上可接受的盐；
第二层，包含聚乙烯醇作为包衣剂；以及
第三层，包含碳酸氢钠作为制酸剂。


2.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，还包括第四层，上述第四层包含聚乙烯醇作为包衣剂。


3.根据权利要求2所述的药剂学制剂，其特征在于，相对于1重量的奥美拉唑、其对映异构体或其药剂学上可接受的盐，包含0.1重量至7重量的上述第二层及第四层的包衣剂。


4.根据权利要求3所述的药剂学制剂，其特征在于，相对于1重量的奥美拉唑、其对映异构体或其药剂学上可接受的盐，包含0.5重量至5重量的上述第二层及第四层的包衣剂。


5.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映异构体或其药剂学上可接受的盐为埃索美拉唑。


6.根据权利要求1所述的药剂学组合物，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映异构...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔钟瑞，金暋洙，朴信政，林宗来，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国;KR