罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法技术

本发明专利技术涉及罗氟司特原料药技术领域，尤其是罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法，所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分：罗氟司特0.5mg、乳糖199mg、淀粉58mg、羟丙甲纤维素(5cps)mg、硬脂酸镁mg、纯化水59.4mg；所述片芯包括如下质量份数的组分：胃溶型薄膜包衣预混剂7.79mg、纯化水46.74mg。本法制得的片剂的质量良好，制粒情况良好，颗粒均匀，细粉少，素片光洁，片芯脆碎度符合要求；通过本制备方法能准确有效地控制药物配方组分的各项指标符合要求，同时能快速的实现大批量生产。

【技术实现步骤摘要】
罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法
本专利技术涉及罗氟司特原料药
，尤其是罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法。
技术介绍
罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗药物。目前对罗氟司特原料还没有一套严格可靠的质量检测标准。如果没有严格的质量标准，得到的产品不能确保其质量，结果必将影响该药物的临床疗效；所以为提高以罗氟司特为原料制成的药物制剂的治疗作用，确保用药的安全、有效及产品质量的稳定，制定一个严格可靠的质量标准成为保证药品质量的基本要求。由于罗氟司特为难溶性药物，普遍存在溶出慢、生物利用度低的缺陷。为了提高罗氟司特的生物利用度，现在的技术人员已经存在将普通药物开发成分散片剂型的做法，但对于现有的罗氟司特制备来说，其不确定性因素很多而且难以预测。例如，如果辅料的选择和搭配不当，药物的溶出速度可能达不到预期的效果。口服片剂的体外溶出度是影响药物的体内吸收及其生物利用度的重要因素，是片剂的重点考察内容。另外，现有的制备过程大多较为繁琐、不利于大批量的生产，且易消耗成本较高，产品纯度低，杂质含量高，收率低。
技术实现思路
本专利技术为解决上述技术问题之一所采用的技术方案是：罗氟司特原料药，所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分：罗氟司特0.5mg、乳糖199mg、淀粉58mg、羟丙甲纤维素(5cps)mg、硬脂酸镁mg、纯化水59.4mg；所述片芯包括如下质量份数的组分：胃溶型薄膜包衣预混剂7.79mg、纯化水46.74mg。优选地，所述纯化水在制剂终产品没有出现，在干燥工序期间去除。优选地，所述乳糖、所述淀粉作为填充剂；所述羟丙甲纤维素作为粘合剂；所述硬脂酸镁作为润滑剂。乳糖因无引湿性，且与多数药物不起作用，是片剂常用的优良填充剂。淀粉主要用作稀释剂、填充剂、粘合剂等。羟丙甲纤维素在片剂中低粘度主要做粘合剂。硬脂酸镁主要用作片剂、胶囊剂等的润滑剂、助流剂或抗粘剂。罗氟司特原料药的处方开发方法，包括如下步骤：a1:分析现有市售罗氟司特药品并为对比参照品；a2:选定处方筛选的评价指标；a3:辅料种类和用量新制定；对罗氟司特原料药的辅料种类和用量进行新制定，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并确定各个组分的种类和用量。a4:对样品进行全面的质量研究；质量研究包括含量、溶出曲线、有关物质、影响因素实验等，并与原研市售品进行对比，我们将筛选得到的处方进一步确认和验证，从而最终拟定本品的处方；a5：判断罗氟司特对湿热稳定，确定处方制备工艺。通过对本品原料性质的了解、剂型特点、原辅料相容性试验及欧洲药品管理局批准的文件进行分析，初步判断罗氟司特对湿热稳定，故采用湿法制粒的工艺对本品进行处方研究。优选地，a2中所述的处方筛选的评价指标包括制粒情况，颗粒性状、素片性状、硬度、脆碎度、崩解时间、溶出度各因素。罗氟司特原料药的制备处理方法，包括如下步骤：(1).原辅料预处理；①将罗氟司特微粉化(粒径分布范围D(10)：0.5～1.5μm，D(50)：NMT6.0μm、D(90)：NMT15.0μm)；罗氟司特片是小规格制剂，且罗氟司特是难溶于水的药物，罗氟司特粒径的大小决定了本品在体内的生物利用度，将罗氟司特微粉化，测定原料药粒径，并以制剂的溶出度为考察指标，进一步确定罗氟司特原料微粉化粒径范围。罗氟司特的粒径分布应在D(10)：0.5～1.5μm，D(50)：NMT6.0μm、D(90)：NMT15.0的范围内。②淀粉、乳糖、硬脂酸镁过80目筛；(2).混合制粒；①粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素(5cps)：纯化水＝1：99(W：W)的比例配制成1％的溶液；②取处方量的罗氟司特与相同量的淀粉混合10min得1号混粉，再取和1号混粉相同量的淀粉与其混合10min得2号混粉，再取和2号混粉相同量的淀粉与其混合10min得3号混粉，再取和3号混粉相同量的淀粉与其混合10min得4号混粉；再将4号混粉、乳糖、剩余淀粉置湿法混合制粒机中混合，混合参数：搅拌150rpm，切割2000rpm，时间6min；混合结束加入粘合剂进行制粒，制粒参数：搅拌150rpm，切割2000rpm，混合1min，出料，将制好的软材使用摇摆颗粒机过20目筛制粒；分别于不同时间在混合机的各个位置取样，测定药物含量并计算RSD。对于一定的混合方式和混合速度，混合时间的长短是混合均匀性的决定因素，因此需要对混合时间的范围进行控制。(3).干燥；将湿颗粒于热风循环烘箱，调节进风温度为60℃，每15分钟翻动一次，干燥时间：2小时，水分应小于2％；(4).整粒；将干燥的颗粒过20目筛整粒；(5).总混；将干颗粒及硬脂酸镁置高效混和机内，转速为12转/分钟，混合30分钟后出料，根据要求取样测定含量，水分；合格标准：水分小于2.0％；含量：0.179％～0.206％(93％～107％)；RSD小于2％；(6).压片；根据中间体含量，折算标准片重，压片；模具9mm浅凹冲，转速20～28转/min，要求素片硬度在7～9kg之间，脆碎度小于0.5％，重量差异小于5％；合格标准：性状：白色或类白色片，光滑，无毛边；硬度：7-9kg；脆碎度：符合规定；含量均匀度：符合规定；溶出度：在30分钟时溶出量不少于标示量的85％；含量：含罗氟司特(C17H14Cl2F2N2O3)应为标示量的93.0％～107.0％；(7).包衣；按胃溶型薄膜包衣预混剂：纯化水＝1：6(W：W)的比例配制包衣液；包衣液的浓度为14.29％，包衣进风温度55℃，进风风机转速控制在800-1000RPM，出风风机转速控制在2000-2400RPM，包衣锅转速设定在6-8RPM，按约3％包衣增重；合格标准：性状：色泽均匀，表面光滑，无粘连、无包衣液脱落等现象包衣增重：约3.0％(8).包装；铝塑包装参数设定：选择合适的铝塑模具39×98mm、225mmPVC；上、下加热板温度范围135—145℃，热封温度235-245℃，以密封合格为宜。本专利技术的有益效果体现在：本法制得的片剂的质量良好，制粒情况良好，颗粒均匀，细粉少，素片光洁，片芯脆碎度符合要求；通过本制备方法能准确有效地控制药物配方组分的各项指标符合要求，同时能快速的实现大批量生产。具体实施方式以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。罗氟司特原料药，所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.罗氟司特原料药，其特征在于：所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分：罗氟司特0.5mg、乳糖199mg、淀粉58mg、羟丙甲纤维素(5cps)mg、硬脂酸镁mg、纯化水59.4mg；所述片芯包括如下质量份数的组分：胃溶型薄膜包衣预混剂7.79mg、纯化水46.74mg。/n

【技术特征摘要】
1.罗氟司特原料药，其特征在于：所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分：罗氟司特0.5mg、乳糖199mg、淀粉58mg、羟丙甲纤维素(5cps)mg、硬脂酸镁mg、纯化水59.4mg；所述片芯包括如下质量份数的组分：胃溶型薄膜包衣预混剂7.79mg、纯化水46.74mg。


2.根据权利要求1所述的罗氟司特原料药，其特征在于：所述纯化水在制剂终产品没有出现，在干燥工序期间去除。


3.根据权利要求2所述的罗氟司特原料药，其特征在于：所述乳糖、所述淀粉作为填充剂；所述羟丙甲纤维素作为粘合剂；所述硬脂酸镁作为润滑剂。


4.罗氟司特原料药的处方开发方法，其特征在于：包括如下步骤：
a1:分析现有市售罗氟司特药品并为对比参照品；
a2:选定处方筛选的评价指标；
a3:辅料种类和用量新制定；
对罗氟司特原料药的辅料种类和用量进行新制定，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并确定各个组分的种类和用量。
a4:对样品进行全面的质量研究；
质量研究包括含量、溶出曲线、有关物质、影响因素实验等，并与原研市售品进行对比，我们将筛选得到的处方进一步确认和验证，从而最终拟定本品的处方；
a5：判断罗氟司特对湿热稳定，确定处方制备工艺。
通过对本品原料性质的了解、剂型特点、原辅料相容性试验及欧洲药品管理局批准的文件进行分析，初步判断罗氟司特对湿热稳定，故采用湿法制粒的工艺对本品进行处方研究。


5.根据权利要求5所述的罗氟司特原料药的处方开发...

【专利技术属性】
技术研发人员：周磊，张存国，孙凯，
申请(专利权)人：山东希尔康泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37