一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法，属于化学制药技术领域。本发明专利技术所述一种绿色化智能化的地夸磷索四钠的制备方法，包括以下步骤：在第一组缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下缩合，生成尿苷二磷酸二钠；在第二组缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4‑二甲氨基吡啶在55℃条件下再次自身缩合，生成地夸磷索四钠。本发明专利技术提供的方法所述反应为有水反应，主要原料无需脱钠，所有原辅料、容器、反应器等无需进行无水处理，智能化控制纯化过程，无需反复长时间重结晶，操作简捷，节能减排，质量稳定可控。

【技术实现步骤摘要】
一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法
本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种绿色化智能化制备高纯度地夸磷索四钠的方法。
技术介绍
干眼症是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病，又称角结膜干燥症。世界范围内大概是5.3％到33.7％，国内大概占21％到30％左右，女性多于男性，高龄多于年轻人，中国高于欧美国家发病率.有报道称我国的发病率约45％，其中女性高于男性，老年人高于年轻人，对患者的工作和生活质量造成严重影响，泪液不足，反而刺激反射性泪液分泌，从而造成常常流泪；较严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附，这种损伤日久则可造成角结膜病变，影响视力，临床上干眼症分为轻度、中度和重度。干眼症的发病原因有:1)结膜角膜实质性干燥症、2)口-眼干燥-关节炎“干眼综合症”、3)结膜上皮性干燥症(维生素A缺乏)。老年人、绝经后女性、计算机一族、戴隐形眼镜的人最容易出现干眼症，60岁以上人大都患有干眼症。年轻人群干眼症发病率逐年增高，主要分为水液缺乏型、粘蛋白缺乏型、蒸发过强型、混合型四种。用于治疗干眼症的眼药水主要有：人工泪液、珍珠明目滴眼液、润洁滴眼液和地夸磷索四钠滴眼液等。其中地夸磷索四钠滴眼液中地夸磷索钠是P2Y2嘌呤受体激活剂，促进粘液和水的分泌，改善干眼症状，使泪膜恢复正常状态。未发现严重的眼部或全身不良反应。3％地夸磷索四钠滴眼液是日本Santen制药于2010年4月16日上市，治疗干眼病，是此类药中首个上市品种，P2Y2嘌呤受体是8个G-蛋白偶联受体之一，能被天然核苷激活或抑制。在缺氧，缺血，或机械压力或损伤的情况下通过通道和囊泡释放，作用机制清楚、新颖、可靠，地夸眼药水也许是干眼病治疗药中的一匹“黑马”。目前，国内外制造地夸磷索四钠都是采用无水反应路线，所有原料、辅料、中间体和设备都要脱水，反应条件要求高，工艺繁琐，操作难度大，产品需要反复重结晶多次，每次都要长时间放置析晶，费时费事，损失大，难于绿色化智能化。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种绿色化智能化制备高纯度地夸磷索四钠的方法，所有制备过程均为有水反应，原辅料无需脱钠，无需毒性较大的三正丁胺，操作简便快捷，节能减排。其特征在于包括以下步骤：1)在第一缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下发生缩合反应，合成尿苷二磷酸二钠；2)在第二缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4-二甲氨基吡啶在55℃条件下再次发生缩合反应，生成地夸磷索四钠。优选的，步骤1)中所述第一缩组合剂包括1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐和咪唑；所述1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐、咪唑、尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠的摩尔比为2-3：4-6：1：1.5。优选的，步骤1)中所述第一缩合剂溶解于助剂中；所述助剂为水-乙腈混合液；所述水-乙腈混合液中水和乙腈的体积比为1:1；所述溶解的温度不高于0℃。优选的，步骤1)中所述缩合反应的时间为4h；在发生缩合反应前，将尿苷单磷酸二钠在溶解第一缩合剂的助剂中进行活化，所述活化的温度为40℃，所述活化的时间为30min。优选的，步骤2)中在尿苷二磷酸二钠进行再次发生缩合反应前，进行纯化；所述纯化的方法包括将步骤1)缩合反应的产物依次进行过滤，滤液回收乙腈，调节产物中尿苷单磷酸二钠浓度至10g/L后，过阴离子树脂柱；所述过阴离子树脂柱的方法是用10～13BV含0.06N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗涤，再用9～11BV含0.12N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗脱，收集目标洗脱液调至pH值为中性，进行纳滤除钠，并旋蒸至稠状，放置析晶。优选的，步骤2)中所述第二缩合剂包括1,3-二甲基咪唑啉酮和咪唑；所述1,3-二甲基咪唑啉酮、咪唑、尿苷二磷酸二钠、水合氯化镁和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为2.0：4.0：1.0：1.5：0.03。优选的，步骤2)中所述第二缩合剂溶解于助剂中；所述助剂为水。优选的，步骤2)中再次发生缩合反应的时间为4h；在再次发生缩合反应前，将尿苷二磷酸二钠在溶解第二缩合剂的助剂中进行活化，所述活化的温度为40℃，所述活化的时间为40min。优选的，步骤2)中再次发生缩合反应后，将反应产物依次进行调节尿苷二磷酸二钠浓度至10g/L和过阴离子树脂柱；所述过阴离子树脂柱的方法包括用10～13BV含0.18N氯化钠的pH为2的盐酸溶液洗涤，再用9～11BV含0.35N氯化钠的0.005N盐酸溶液洗脱，收集目标洗脱液。优选的，将所述目标洗脱液调节pH值至中性后进行纳滤并旋蒸至粘稠状，析晶。与现有技术相比，本专利技术取得的有益效果：本专利技术提供了一种绿色化智能化的地夸磷索四钠的制备方法，首先以水-乙腈混合溶剂溶解第一组縮合剂，在縮合剂的作用下，尿苷单磷酸二钠(UMP·2Na)与十二水合磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)反应合成尿苷二磷酸二钠(UDP·2Na)，经分离纯化得到一定纯度尿苷二磷酸二钠，再以水为溶剂，在第二縮合剂的作用下，将尿苷二磷酸二钠(UDP·2Na)在六水合氯化镁(MgCl2·6H2O)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下自身縮合反应，生成地夸磷索四钠，进行分离纯化，即得符合标准的地夸磷索四钠。本专利技术所述方法相对于现有技术至少存在以下突出优点：1)本反应为有水反应，主要原料无需脱钠，所有原辅料、容器、反应器等无需进行无水处理，操作简便快捷，节能减排。2)国内外所用的无水反应方法生产1kg地夸磷索四钠耗用82.6kg有机溶剂(DMF、无水乙醇、乙酸乙酯、乙醇等)；用剧毒三正丁胺或三乙胺。设备、工艺、操作繁琐，本反应以水作为反应溶剂，省事、省时、省钱，少排放。能耗减少一半以上。3)所述方法用过国产阴离子树脂柱(国产树脂价格约为进口同功能树脂价格的1/25)分离纯化，稀洗脱液经纳滤除钠浓縮，0.2μm膜过滤，旋蒸干燥，产品纯度＞99％，一般不需要重结晶，省时、省事、省钱、省能源、省溶剂、产品损失少。4)废水中仅含少量氯化钠、盐酸、IM和助剂等，治理容易，无废气废渣，耗时的操作采用智能化控制，生产周期较原创工艺或国内工艺缩短一半以上，是一条绿色化智能化制药技术路线。进一步的，本专利技术选择了UDP·2Na和地夸磷索四钠过阴离子树脂柱进行分离纯化，所述阴离子树脂柱分离纯化时间较长，采用智能化控制，使分离纯化工作不间断连续自动进行。附图说明图1为研制的地夸磷索四钠UP4U·4Na的HPLC图谱；图2为美国地夸磷索四钠对照品UP4U·4Na的HPLC图谱；图3为溶剂的HPLC图谱；图4为尿苷URD的HPLC图谱；图5为尿苷单磷酸二钠(UMP·2Na)对照品的HPLC图谱；图6为尿苷二磷酸UDP对照品的HPLC图谱；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)在第一缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下发生缩合反应，合成尿苷二磷酸二钠；/n2)在第二缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4-二甲氨基吡啶在55℃条件下发生缩合反应，生成地夸磷索四钠。/n

【技术特征摘要】
1.一种绿色化智能化高纯度地夸磷索四钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在第一缩合剂存在条件下，将尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠在55℃条件下发生缩合反应，合成尿苷二磷酸二钠；
2)在第二缩合剂存在条件下，将尿苷二磷酸二钠和水合氯化镁、4-二甲氨基吡啶在55℃条件下发生缩合反应，生成地夸磷索四钠。


2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1)中所述第一缩合剂包括1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐和咪唑；
所述1,3-二甲基-2-氯代咪唑啉六氟磷酸盐、咪唑、尿苷单磷酸二钠和十二水合磷酸氢二钠的摩尔比为2～3:4～6:1:1.5。


3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，步骤1)中所述第一组缩合剂溶解于助剂中；所述助剂为水-乙腈混合液；所述水-乙腈混合液中水和乙腈的体积比为1:1。


4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述第一缩合剂溶解于助剂的温度≤0℃。


5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤1)中所述缩合反应的时间为4h。


6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，在缩合反应前，将尿苷单磷酸二钠在溶解第一缩合剂的助剂中进行活化，所述活化的温度为40℃，所述活化的时间为30min。


7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2)中在尿苷二磷酸二钠发生缩合反应前，进行纯化；
所述纯化的方法包...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢为藩，邢宸，吴祖栋，
申请(专利权)人：南京宸翔医药研究有限责任公司，南京艾利珂药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32