R848或R848与索拉非尼联合用于治疗癌症的药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了R848或R848与索拉非尼联合用于治疗癌症的药物组合物和用途，具体而言，R848或R848与索拉非尼的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，以及用于治疗癌症的包含R848和/或索拉非尼的药物组合物。所述癌症包括但不限于肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤，优选肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。

【技术实现步骤摘要】
R848或R848与索拉非尼联合用于治疗癌症的药物组合物和用途
本专利技术涉及癌症治疗领域，具体而言，本专利技术涉及R848或R848与索拉非尼联合用药来治疗癌症的药物组合物、方法和用途。
技术介绍
肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是全球死亡率第三的恶性肿瘤，中国肝癌患者占世界50％以上，且其发病率和致死率都居高不下，五年生存率不足20％。其治疗现状也并不乐观。大多数肝癌患者就诊时已经进入中晚期，失去了最佳的手术机会。索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美，CAS号为284461-73-0，是近年来晚期肝癌一线靶向治疗药物，在中国上市近十年，2017年已纳入医保。索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，以多个基因为靶点(包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Raf、RET和FLT-3)，其通过阻断肿瘤新生血管形成和抑制肿瘤细胞增殖而实现双重抗肿瘤作用。索拉非尼不仅极大地应用于外科切除及射频消融术后的辅助治疗，同时也应用于临床试验研究。然而，腹泻、高血压、皮肤毒性、体重下降和低磷血症是索拉非尼治疗患者时产生的常见副作用。而且，索拉非尼作为单药的临床有效率仍不足20％，而且大部分人群并不适用，出现了很多无效治疗和过度耐药治疗[1]。有报道称，一些进展期肝癌患者，在接受索拉非尼治疗后短时间内(6个月内)即可产生获得性耐药性，这成为制约肝癌患者总体生存期延长的重要因素之一[2]。因此，亟需一种提高索拉非尼肝癌治疗功效的方法。<br>R848，又名瑞喹莫德(Resiquimod)，CAS号为144875-48-9，是一种免疫响应调节剂，且具有TLR7/TLR8激动活性。已报导R848可潜在地用于治疗例如由单纯疱疹病毒引起的皮肤损伤、皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、胶质瘤、皮肤疣、角化病等，但尚无R848可有效治疗肝癌或肝细胞癌的报道。因此，R848在治疗其他疾病类型中的潜力有待开发。现有技术中尚未有将索拉非尼与R848联用治疗任何疾病的报道。以上内容为与本专利技术相关的
技术介绍
，但不一定均为本申请的现有技术。
技术实现思路
为了提供治疗肝癌等癌症的更有效的手段，特别而言，为了解决索拉非尼单药在治疗肝癌等癌症时的治疗效力低、副作用多、易引发耐药性等问题，本专利技术的专利技术人进行了大量的研究，并出乎意料地发现，在小鼠肝癌移植瘤模型中单独使用R848或联合使用R848与索拉非尼得到了良好的疗效，联用效果明显优于索拉非尼和R848单独用药，并且在一定剂量范围内无明显的毒副作用，为临床中肝癌患者治疗方案提供了新的可能。因此，本专利技术提供了R848或R848与索拉非尼联合用药来治疗癌症的药物组合物、方法和用途。本专利技术的第一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：i)R848或其药学上可接受的盐，ii)索拉非尼或其药学上可接受的盐，和iii)药学上可接受的载剂。所述药物组合物可用于治疗受试者癌症，例如肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤。所述受试者可以是哺乳动物受试者，优选为人。在第一方面的一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。在第一方面的一个实施方式中，索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。在第一方面的一个实施方式中，R848的药学上可接受的盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐或柠檬酸盐。在第一方面的一个实施方式中，药学上可接受的载剂包括溶剂、稀释剂、溶液和/或赋形剂。在第一方面的一个实施方式中，索拉非尼和R848处于不同的剂型中。在第一方面的一个实施方式中，索拉非尼为口服剂型。在第一方面的一个实施方式中，R848为注射剂、口服剂型或局部施用剂型，优选注射剂，例如皮下注射剂或瘤内注射剂。在第一方面的一个实施方式中，所述组合物还包含其他化疗剂，例如长春碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂和/或紫杉醇。本专利技术的第二方面提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的i)R848或其药学上可接受的盐和/或ii)索拉非尼或其药学上可接受的盐。在第二方面的一个实施方式中，所述癌症是肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤，优选肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。在第二方面的一个实施方式中，索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。在第二方面的一个实施方式中，R848的药学上可接受的盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐或柠檬酸盐。在第二方面的一个实施方式中，索拉非尼为口服施用。在第二方面的一个实施方式中，R848为注射施用、口服施用或局部施用，优选注射施用，更优选瘤内注射。在第二方面的一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物，优选为人。在第二方面的一个实施方式中，所述方法还包括施用放疗。在第二方面的一个实施方式中，所述方法还包括施用除索拉非尼和R848外的其他化疗剂，例如长春碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂和/或紫杉醇。在第二方面的一个实施方式中，所述方法可用于术前和/或术后。在第二方面的一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物，且索拉非尼的每日施用剂量小于30mg/kg小鼠或其他哺乳动物的等效剂量，优选小于20mg/kg小鼠或其他哺乳动物的等效剂量，更优选为5-15mg/kg小鼠或其他哺乳动物的等效剂量。本领域技术人员可以根据具体的受试者类型及其药物耐受程度进一步调整和优化剂量，因此，本专利技术的施用剂量并不限于以上剂量范围。在第二方面的一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物，且R848的单次施用剂量为10至30μg/小鼠、优选15至25μg/小鼠、更优选约20μg/小鼠或其他哺乳动物中的等效剂量。本领域技术人员可以根据具体的受试者类型及其药物耐受程度进一步调整和优化剂量，因此，本专利技术的施用剂量并不限于以上剂量范围。本专利技术的第三方面提供了i)R848或其药学上可接受的盐和ii)索拉非尼或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。本专利技术的第四方面提供了R848或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。本专利技术的第五方面提供了R848或其药学上可接受的盐在制备用于与索拉非尼或其药学上可接受的盐联合治疗受试者的癌症的药物中的用途。本专利技术的第六方面提供了索拉非尼或其药学上可接受的盐在制备用于与R848或其药学上可接受的盐联合治疗受试者的癌症的药物中的用途。在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，所述癌症是肾癌、肝癌、甲状腺癌或硬纤维瘤，优选肝细胞癌(HCC)，特别是晚期肝细胞癌、不可切除性肝细胞癌或远端转移的原发性肝细胞癌。在第三至六方面中任一方面的一个实施方式中，索拉非尼的药学上可接受的盐是甲苯磺酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。在第三至六方面中任一方面的一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：/ni)R848或其药学上可接受的盐，/nii)索拉非尼或其药学上可接受的盐，和/niii)药学上可接受的载剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
i)R848或其药学上可接受的盐，
ii)索拉非尼或其药学上可接受的盐，和
iii)药学上可接受的载剂。


2.R848或其药学上可接受的盐和索拉非尼或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。


3.R848或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。


4.R848或其药学上可接受的盐在制备用于与索拉非尼或其药学上可接受的盐联合治疗受试者的癌症的药物中的用途。


5.索拉非尼或其药学上可接受的盐在制备用于与R848或其药学上可接受的盐联合治疗受试者的癌症的药物中的用途。


6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物或用途，其中，
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【专利技术属性】
技术研发人员：张宁，郭华，贺钰超，
申请(专利权)人：天津市肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：天津;12