使用组合疗法治疗脑肿瘤的方法技术

本发明专利技术提供的是治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用本文所述的化合物和放射疗法和/或一种或多种另外的治疗剂。

Treatment of brain tumor with combination therapy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用组合疗法治疗脑肿瘤的方法
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(即α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同的亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体，而另一个利用NADP(+)作为电子受体。五种异柠檬酸脱氢酶已得到报道：三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其定位于线粒体基质，以及两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中之一是线粒体的，而另一种占优势地是胞质的。每种NADP(+)依赖同工酶是同型二聚体。IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，胞质的)也称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由该基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。该酶在过氧化物酶体中的存在暗示了NADPH的再生用于过氧化物酶体内还原(例如2,4-二烯酰基-CoA至3-烯酰基-CoA的转化)的作用，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应(即植烷酸的α-羟基化)中的作用。细胞质酶在细胞质NADPH产生中起重要作用。人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。人IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别作为GenBank条目NM_005896.2和NP_005887.2找到。IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列也在例如以下中描述：Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等人，GenomeRes.11:422-435(2001)；TheMGCProjectTeam,GenomeRes.14:2121-2127(2004)；Lubec等人提交(2008年12月)给UniProtKB的；Kullmann等人提交(1996年6月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库的；以及Sjoeblom等人，Science314:268-274(2006)。非突变体，例如野生型IDH1，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。已发现存在于某些癌细胞中的IDH1的突变导致该酶催化NAPH依赖性的α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG的产生被认为促成癌症的形成和进展(Dang,L等人，Nature2009,462:739-44)。IDH2(异柠檬酸脱氢酶2(NADP+)，线粒体的)也称为IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICDM；或mNADPIDH。由该基因编码的蛋白质是线粒体中发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它在中间代谢和能量产生中起作用。该蛋白质可能与丙酮酸脱氢酶复合物紧密结合或相互作用。人IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白质。IDH2的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别作为GenBank条目NM_002168.2和NP_002159.2找到。人IDH2的核苷酸序列和氨基酸序列也在例如以下中描述：Huh等人提交(1992年11月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库的；以及TheMGCProjectTeam,GenomeRes.14:2121-2127(2004)。非突变体，例如野生型IDH2，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。已发现存在于某些癌细胞中的IDH2的突变导致该酶催化NAPH依赖性的α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。2HG不由野生型IDH2形成。2HG的产生被认为促成癌症的形成和进展(Dang,L等人，Nature2009,462:739-44)IDH1或IDH2中的突变在超过70％的弥漫性低级别神经胶质瘤(LGG)肿瘤中发生。IDH突变导致2-HG的累积，其被认为通过DNA超甲基化、增加的阻遏性组蛋白甲基化和分化过程的抑制，而促进肿瘤发生。使用称为AGI-5198的工具化合物(其已显示抑制突变型IDH1(mIDH1)，但不能抑制突变型IDH2(mIDH2))执行的研究，已证实在某些模型系统(D.Rohle等人Science340:626-630(2013))中，mIDH1蛋白的抑制可以阻遏mIDH1驱动的神经胶质瘤的生长。然而，在mIDH1神经胶质瘤模型中的近期体外研究显示，用AGI-5198处理的mIDH1细胞对放射疗法脱敏，并且这些研究的作者建议在放射疗法期间施用mIDH1抑制剂可能导致不利的临床结果(R.J.Molenaar等人，CancerResearch75:4790-4802(2015))。美国公开号2013/0190249A1公开了通过化学名称(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧吡咯烷-2-甲酰胺描述的化合物，其已在生化和细胞测定中显示充当突变型IDH1蛋白的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用本文所述的化合物和放射疗法和/或一种或多种另外的治疗剂。在一个方面，本专利技术提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物或其药学可接受的盐；以及(b)放射疗法；其量对于治疗脑肿瘤有效。在另一个方面，本专利技术提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物或其药学可接受的盐；以及(b)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗脑肿瘤有效。在另一个方面，本专利技术提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物或其药学可接受的盐；(b)放射疗法；以及(c)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗脑肿瘤有效。附图说明图1是在用媒介物、放射疗法、艾伏尼布以及放射疗法和艾伏尼布的组合治疗期间，在IHD1m神经胶质瘤小鼠模型中的中值肿瘤体积相对于时间的曲线图。具体实施方式在一个方面，本专利技术提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物或其药学可接受的盐；以及(b)放射疗法；其量对于治疗脑肿瘤有效。在一些实施例中，式(I)的化合物以非盐(即，游离碱)形式施用。放射疗法可以与式(I)的化合物或其药学可接受的盐的施用同时或序贯(之前或之后)施用。在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐和放射疗法同时施用。在其它实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐和放射疗法序贯施用。例如，在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐在放射疗法之前施用。在其它实施例中，放射疗法在式(I)的化合物或其药学可接受的盐之前施用。在另一个方面，本专利技术提供了用于治疗有此需要的患者中的脑肿瘤的方法，其包括向该患者施用(a)式(I)的化合物或其药学可接受的盐；以及(b)一种或多种另外的治疗剂；其量对于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗有此需要的患者中的神经胶质瘤的方法，其包括向所述患者施用(a)式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170612 US 62/518,5621.一种用于治疗有此需要的患者中的神经胶质瘤的方法，其包括向所述患者施用(a)式(I)的化合物



或其药学可接受的盐；以及(b)放射疗法；其量对于治疗神经胶质瘤有效。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐和放射疗法同时施用。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐和放射疗法序贯施用。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以400至600mg/天的量施用。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约500mg/施用的量每天施用一次。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约250mg/施用的量每天施用两次。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物以非盐形式施用。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述放射疗法以X射线辐射的形式施用。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述放射疗法以30至60Gy的累积剂量施用。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述神经胶质瘤的特征在于IDH1突变的存在，其中所述IDH1突变导致患者中的R(-)-2-羟基戊二酸的累积。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述IDH1突变是R132X突变。


12.根据权利要求10所述的方法，其中所述IDH1突变是R132H或R132C突变。


13.一种用于治疗有此需要的患者中的神经胶质瘤的方法，其包括向所述患者施用(a)式(I)的化合物



或其药学可接受的盐；以及(b)一种或多种另外的治疗剂；其量对于治疗神经胶质瘤有效。


14.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是DNA反应性试剂。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述DNA反应性试剂是替莫唑胺。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述替莫唑胺基于所述患者的体表面积，以150-200mg/m2的日剂量施用。


17.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PARP抑制剂。


18.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是止吐剂。


19.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗惊厥剂或抗癫痫药。


20.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是检查点抑制剂。


21.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PVC化学疗法。


22.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是贝伐珠单抗。


23.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是吉西他滨。


24.根据权利要求13-23中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂同时施用。


25.根据权利要求13-23中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂序贯施用。


26.根据权利要求13-25中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以400至600mg/天的量施用。


27.根据权利要求13-25中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学可接受的盐以约500m...

【专利技术属性】
技术研发人员：J默泰，N纳加拉贾，B尼科雷，D施恩凯恩，K延，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US