用于预防或治疗特应性皮炎的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含TRPV1受体拮抗剂的皮肤外用组合物，更具体地说，涉及用于预防和/或治疗特应性皮炎而没有任何副作用例如体温升高、表皮萎缩的皮肤外用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗特应性皮炎的组合物
本申请要求于2017年8月31日提交的申请号为10-2017-0110669的韩国专利申请和于2018年4月12日提交的申请号为10-2018-0042816的韩国专利申请的权益，其内容通过引用合并于此。本专利技术涉及用于预防和/或治疗特应性皮炎的皮肤外用组合物。
技术介绍
特应性皮炎(AD)是一种慢性复发性湿疹疾病，该疾病的病因尚不清楚，据估计是由于诸如遗传易感性、免疫系统受损、皮肤屏障功能、环境因素等各种因素之间的复杂相互作用而发生。AD的代表性临床特征包括严重瘙痒、皮肤干燥和死皮以及出疹。特别地，该疾病的严重病例可能引起严重的心理问题和生活质量下降，这可能导致社会经济高损失。皮质类固醇药物、抗组胺药物、免疫抑制剂等已用于治疗特应性皮炎。但是，这样的治疗剂具有副作用或提供暂时且不完全的症状缓解。特别是中度特应性皮炎患者可能会变成有局部皮质类固醇疗法抗性。因此，需要用于治疗和/或预防特应性皮炎的有效疗法。为了评估疾病研究或疾病治疗药物开发的效果，或为了预期临床给药时药物的效果，通常在临床试验之前使用动物模型进行临床前试验。然而，由于特应性皮炎的原因尚不清楚，并且据估计是由于上述各种因素之间复杂相互作用而发生的，因此建立用于特应性皮炎的动物模型存在局限性。因此，在特应性皮炎的情况下，别无选择，只能使用动物模型，例如通过在皮肤上施加致敏物质(即半抗原)或屋尘螨而诱发AD的致敏模型、人为地过表达或去除某些基因的遗传修饰模型、或当使某些实验动物物种(即NC/Nga，NOA小鼠)自然暴露于空气中的致敏物质或微生物时诱发AD的自发模型(Jinetal.,Animalmodelsofatopicdermatitis.JInvestDermatol,2009(18),129,31-40)。洛克菲勒大学(RockefellerUniversity)、京都大学(KyotoUniversity)和LEOPharma的联合研究结果证实了这样的临床前试验的局限性。该研究表明，在各种特应性皮炎样动物模型中，IL-23注射、NC/Nga和噁唑酮攻击的模型的转录组与人类荟萃分析得出的AD转录组相比具有最大的同源性，但是具有低同源性值，分别为37％、18％和17％。进一步地，已证明IL-23注射和NC/Nga模型通过TH1、TH2和TH17活性诱导免疫应答，而噁唑酮攻击的模型通过TH1活性诱导免疫应答。这表明，根据动物实验模型的不同，相同的药物具有不同的作用(Ewaldetal.,Majordifferencesbetweenhumanatopicdermatitisandmurinemodels,asdeterminedbyusingglobaltranscriptomicprofiling.JAllergyClinImmunol.2016(19))。因此，很难基于使用动物模型的临床前试验的结果来预期临床试验的成功，特别是在特应性皮炎的情况下。即使从动物实验中获得有意义的结果，临床试验也往往具有很高的失败概率。瞬时受体电位类香草素亚家族成员1(Transientreceptorpotentialvanilloidsubfamily,member1，TRPV1)广泛分布在皮肤组织(例如角质形成细胞、皮脂腺细胞和感觉神经纤维)中，它们都是构成表皮90％的主要组成细胞，因此可作为整体调节剂，在将各种外部有害刺激物体内递送到神经元中起主要作用。当TRPV1通过各种外部刺激、类香草素化合物、热刺激和酸(pH)而活化时，它会从辣椒素敏感性神经元末梢末端分泌各种促炎性神经肽，例如P物质(SP)或降钙素基因相关肽(CGRP)。在这种情况下，促炎性神经肽在主要引起神经源性炎症(例如偏头痛、哮喘、炎性肠病(IBD)、各种急性/慢性疼痛等)的细胞信号传导调节中起重要作用。因此，预期将TRPV1拮抗剂用作各种皮肤疾病(包括与TRPV1相关的疾病，例如疼痛、神经病、特应性皮炎等)、炎性疾病等的有效治疗剂。因此，为了治疗神经源性疼痛等，各种制药公司开发了TRPV1拮抗剂，但是大部分在临床试验期间停止了开发。直到最近，新药尚未进入市场。临床试验和药物开发的停止通常是由于TRPV1拮抗剂的副作用所致，例如口服给药各种化合物(如化学型)时人体体温升高。作为代表性实例，在AMG517化合物的1/2期临床试验中，当抑制TRPV1时导致体温升高，甚至出现体温长时间持续约40℃的严重体温过高。
技术实现思路
技术问题本专利技术人在对特应性皮炎治疗剂持续进行研究的过程中，出乎意料地在临床上鉴定出特定TRPV1拮抗剂化合物在治疗特应性皮炎方面非常有效而完成本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供一种可有效地预防及/或治疗特应性皮炎的含有TRPV1拮抗剂的组合物及使用该组合物预防及/或治疗特应性皮炎的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种于经皮施用时不产生诸如体温上升、表皮萎缩的副作用的包含TRPV1拮抗剂的用于预防及/或治疗特应性皮炎的皮肤外用组合物。技术方案另外，本专利技术提供一种皮肤外用组合物，该皮肤外用组合物包含作为TRPV1拮抗剂的式1表示的化合物以及药学上可接受的载体。根据本专利技术的皮肤外用组合物可以用于有效预防和/或治疗特应性皮炎。<式1>式1的化合物是由本专利技术人开发的作为TRPV1的选择性拮抗剂的物质，并且在WO2008/013414中公开。在另一种实施方式中，本专利技术提供了一种预防或治疗特应性皮炎的方法，该方法包括将有效量的皮肤外用组合物施用于哺乳动物(包括人)的皮肤上。另外，本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗特应性皮炎而没有诸如体温上升、表皮萎缩的副作用的组合物。有益效果本专利技术的包含化学式1的化合物的皮肤外用组合物可以有效地预防或治疗特应性皮炎而没有诸如体温上升的副作用。附图说明图1A和1B示出了在根据实验例1经皮给药时体温变化的临床前实验结果。图1A是经皮给药作为TRPV1拮抗剂的AMG517化合物(Amgen)时的体温变化结果，图1B是显示经皮给药式1的化合物时的体温变化结果的图。图2A和2B示出了在根据实验例1口服给药时体温变化的临床前实验结果。图2A是口服给药作为TRPV1拮抗剂的AMG517化合物(Amgen)时的体温变化结果，图2B是显示口服给药式1的化合物时体温变化结果的图。图3A和3B是示出如下的图：图3A是施用实施例1和比较例1中制备的皮肤外用组合物前后的湿疹面积和严重指数(EASI)评分的变化，图3B是施用皮肤外用组合物后随时间EASI评分的变化。图4是示出给药实施例1和比较例1的组合物前后的EASI评分提高50％(EASI-50)、75％(EASI-75)和90％(EASI-90)的程度的图。图5是示出施用实施例1和比较例1的组合物前后瘙痒VAS相对于基线的平均变化的图。图6是示出在施用实施例1和比较例1的组合物前后瘙痒严重程度评分相对于基线的平均变本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗特应性皮炎的组合物，所述组合物包含下式1表示的化合物：/n<式1>/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170831 KR 10-2017-0110669;20180412 KR 10-2018-001.一种用于预防或治疗特应性皮炎的组合物，所述组合物包含下式1表示的化合物：
<式1>





2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述特应性皮炎是轻度或中度的(IGA评分为2至3)。


3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物给药至对类固醇药物具有抗性或与类固醇药物不反应或不与类固醇药物充分反应的特应性皮炎患者，而没有任何特异性副作用，例如表皮萎缩。


4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述特应性皮炎患者的湿疹面积和严重程度指数(EASI)为1.1至21。


5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述特应性皮炎患者的出疹部位的体表面积(BSA)为5％或更大。


6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有选自以下参数(a)至(d)的一种或多种效果：
(a)患者的IGA等级从2级(轻度症状)改善为1级(几乎无症状)或0级(无症状)；
(b)患者的IGA等级从3级(中度症状)改...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔季英，南贤真，朴美英，郑京美，李知海，崔昌洵，朴永镐，卢钟和，朴恩实，朴题弘，申光炫，禹柄英，李玘和，赵原庆，崔俊镐，
申请(专利权)人：株式会社爱茉莉太平洋，
类型：发明
国别省市：韩国;KR