一种小分子STAT3抑制剂WZ-2-033及其在制备治疗乳腺癌和胃癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种如下所示的小分子化合物WZ‑2‑033在治疗乳腺癌和胃癌药物中的应用。该化合物能够抑制乳腺癌和胃癌细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭，并诱导乳腺癌和胃癌细胞的凋亡。该化合物通过影响STAT3信号通路而发挥作用，它能够降低STAT3的磷酸化水平(Y705)、减少STAT3二聚体形成、降低STAT3的DNA结合能力和转录活性，进一步下调STAT3靶基因c‑Myc、Bcl‑xL和Mcl‑1的表达水平，从而抑制STAT3信号的激活，抑制乳腺癌和胃癌细胞的生长。在动物模型中，该化合物能够抑制胃癌细胞移植瘤的生长，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种小分子STAT3抑制剂WZ-2-033及其在制备治疗乳腺癌和胃癌药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及小分子STAT3抑制剂WZ-2-033及其在制备治疗乳腺癌和胃癌中的应用。技术背景乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，全球乳腺癌的发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。虽然目前中国乳腺癌发病率较低，但是从90年代以来，我国乳腺癌的发病率和致死率明显上升，在全球排前五位。在乳腺癌的治疗方面，外科手术仍是治疗乳腺癌的主要手段，化疗、放疗和内分泌治疗作为辅助治疗。随着对乳腺癌的深入研究，治疗手段也越来越多样化，患者的疗效也有所提升。尽管如此，乳腺癌因其高异质性、耐药性、转移等原因，使其治疗受到一定的限制，其治疗任务仍然艰巨。胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，发病率和病死率在我国均较高。它具有“三高三低”的特点，即发病率高、转移率高和死亡率高，早期诊断率低、切除率低和五年生存率低。目前，以手术和化疗为主的综合治疗是胃癌的标准治疗方式。然而，现有的治疗手段有限，单纯的手术治疗的总生存率低，放疗、化疗未能产生显著的生存优势，因此，急需研制新的治疗方法或药物以应对胃癌发病率和死亡率日益增长的现状。随着分子生物学的快速发展,抗肿瘤的研究逐渐转向靶向治疗时代,新型靶向抗肿瘤药物也逐渐成为当前抗肿瘤研究的热点。分子靶向性药物主要靶向于特定的细胞、基因或受体,具有特异性强、效率高、副作用小、提高患者总生存期等优点。STAT3(Signaltransducerandactivatoroftranscription3)作为信号转导与转录激活因子(STAT)家族的一员，在细胞内发挥着信号传导和激活下游靶基因的转录两种功能。在细胞内，STAT3可被细胞因子和生长因子激活，参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成和免疫调节等多种生理过程。在多种癌症细胞中，STAT3呈现出持续激活的状态，并且这种持续激活的状态可以导致与癌症增殖、生存、分化、凋亡、血管生成、免疫抑制等相关的靶基因被异常激活，最终促进多种实体瘤和血液癌的发生发展，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等。因此，STAT3可作为乳腺癌和胃癌分子靶向治疗的潜在靶点。现有的STAT3抑制剂包括了寡核苷酸类、多肽类、天然化合物类和小分子化合物类等。由于寡核苷酸和多肽类抑制剂的体内稳定性差、毒性高、易降解、生物利用度低等因素限制了它们的应用；天然化合物类抑制剂成分复杂，具有多靶点效应，是否直接针对STAT3仍不清楚，机制不明；小分子化合物类抑制剂Stattic、Niclosamide、C188-9、BP-1-102等存在特异性不足，口服生物利用度低、溶解性差以及结构不稳定等问题，需进一步优化提高成药性。尽管已有STAT3抑制剂进入了临床试验阶段(如OPB-31121、OPB-51602、BBI-608等)，但至今未有STAT3抑制剂被批准用于临床治疗的。因此，进一步开发新型STAT3抑制剂十分有必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的以STAT3抑制剂发挥作用的化合物，同时提供其在制备治疗恶性肿瘤中的应用。本专利技术公开的新型STAT3抑制剂，用于治疗乳腺癌和胃癌，其作用机制明确，为后续以STAT3为靶点开发新型药物奠定基础，具有重要的理论意义和广阔的应用前景。为实现以上目的，本专利技术采用的技术方案是：一种小分子STAT3抑制剂WZ-2-033在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用，所述小分子STAT3抑制剂WZ-2-033结构式如下：作为一种优选的方案，所述恶性肿瘤包括血液瘤和实体瘤；其中，所述血液瘤包括白血病或淋巴瘤，所述实体瘤包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肠癌、肺癌或头颈癌。作为一种优选的方案，所述药物包括药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。作为一种优选的方案，所述药物的剂型包括注射剂、胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”、“可接受的盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术同时保护一种小分子WZ-2-033，所述WZ-2-033的结构式如下：包含所述小分子WZ-2-033的STAT3抑制剂均在本专利技术保护范围内。进一步地，本专利技术所述WZ-2-033小分子化合物用于抑制乳腺癌和胃癌的增殖、生长、转移、侵袭、浸润以及克隆形成。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制STAT3活性蛋白即p-STAT3Y705高表达乳腺癌和胃癌细胞的增殖。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制乳腺癌和胃癌细胞株的生长。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制乳腺癌和胃癌细胞株的克隆形成。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制乳腺癌和胃癌细胞株的迁移。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物诱导乳腺癌和胃癌细胞株的细胞凋亡。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制乳腺癌和胃癌细胞株的浸润。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制STAT3与靶基因DNA片段的结合。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制p-STAT3705的核转位及STAT3的转录活性。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制STAT3二聚体的形成。进一步地，所述WZ-2-033小分子化合物抑制STAT3信号通路及下游基因表达，在制备抑制STAT3信号通路抑制剂在抗恶性肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点及有益效果：本专利技术筛选得到的小分子化合物WZ-2-033能够在细胞水平上，与STAT3蛋白相互作用，显著降低STAT3的磷酸化水平(Y705)，抑制活化后的STAT3(pY705-STAT3)转位入核、形成二聚体，同时也抑制入核后STAT3的DNA结合能力，进一步下调其转录活性及其下游靶基因c-Myc、Bcl-xL和Mcl-1的表达。最终，WZ-2-033抑制乳腺癌和胃癌细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡。本专利技术为靶向STAT3蛋白治疗乳腺癌和胃癌的新药开发提供了重要参考，具有良好的应用前景。附图说明图1所示为WZ-2-033对STAT3过活化乳腺癌和胃癌细胞增殖、克隆形成的影响结果图。其中，图1A表示不同浓度WZ-2-033处理乳腺癌和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小分子STAT3抑制剂WZ-2-033在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述小分子STAT3抑制剂WZ-2-033结构式如下：/n

【技术特征摘要】
20200331 CN 202010247125X1.一种小分子STAT3抑制剂WZ-2-033在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述小分子STAT3抑制剂WZ-2-033结构式如下：





2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述恶性肿瘤包括血液瘤和实体瘤；其中，所述血液瘤包括白血病或淋巴瘤，所述实体瘤包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肠癌、头颈癌、肛门癌、肝胆外管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑瘤、支气管腺瘤、伯基特氏淋巴瘤、类癌瘤、未知原发癌、中枢神经系统淋巴癌、子宫颈癌、儿童癌症、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小雷，王元相，刘培庆，钟燕，黄秋瑶，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44