一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，本发明专利技术所述化合物可有效降低急性肺损伤导致的死亡率，恢复正常肺功能，且该化合物的治疗效果与醋酸地塞米松相当；另外，该化合物可口服，使用更方便，具有重要的医用前景和经济价值。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途
本专利技术属于医药领域，涉及一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途。
技术介绍
急性肺损伤从是否原发于肺可分为肺内因素(直接损伤)和肺外因素(间接损伤)，表现为炎症性因子释放，导致肺部毛细血管损伤，肺泡和毛细血管通透性增加，从而造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，进而影响氧合，导致患者呼吸困难。以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变。急性肺损伤的病因复杂，其病理机制尚未完全阐明，死亡率高。目前对急性肺损伤的治疗主要采用大剂量激素冲击疗法，但缺乏有说服力的实验证据，大量的临床研究已证实，糖皮质激素既不能预防急性肺损伤的发生，对早期急性肺损伤也没有治疗作用。目前的治疗急性肺损伤的药物治疗效果不好，存在着治标不治本的问题，无法从根本上治疗急性肺损伤。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的是提供一种可有效治疗急性肺损伤的组合物及其应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构如通式(I)所示：其中，R1是C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基或R11取代的C2-7-烷基，其中R11是-N(R111)R112或卤素，其中R111是氢、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、1N-(C1-4-烷基)-吡唑基、1N-(H)-吡唑基、异噁唑基或被氟全部或部分取代的C1-4-烷基，R112是氢、C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成Het环，其中Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡唑-1-基或咪唑-1-基，其中R113是C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基或C1-4-烷基羰基，其中所述Het可由一个或两个独立地选自氟或C1-4-烷基的取代基任选取代，R2是氢，R3是氢，R4是C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，R5是C1-4-烷基、卤素、C1-4-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷氧基、羟基-C2-4-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C3-7-环烷基-C1-4-烷氧基或被氟全部或大部分取代的C1-4-烷氧基，R6是氢或卤素。所述化合物在专利ZL200780006529(申请号：CN200780006529.2，专利技术名称：作为EG5驱动蛋白调节剂的吲哚并吡啶)中公开，为驱动蛋白Eg5的抑制剂，可用于细胞增殖性疾病如肿瘤的治疗。作为本专利技术的优选实施方式，所述化合物的结构式如式(II)所示，命名为LH031：作为本专利技术的优选实施方式，所述药物的剂型为口服剂。作为本专利技术的优选实施方式，所述口服剂的溶剂为含5％PEG400的生理盐水溶液。作为本专利技术的优选实施方式，所述口服剂的剂量为10～50mg/kg。可根据不同的用药对象，按经验进行剂量调整。更优选地，所述口服剂的剂量为50mg/kg。使用剂量为50mg/kg时，死亡率大大降低，有效恢复损伤后的肺功能，效果与醋酸地塞米松相当。本专利技术研究发现了所述化合物在治疗急性肺损伤的用途，可有效降低急性肺损伤导致的死亡率，恢复正常肺功能，且该化合物的治疗效果与醋酸地塞米松相当；另外，该化合物可口服，使用更方便，具有重要的医用前景和经济价值。附图说明图1为各组大鼠治疗24小时后的体重和死亡率。图2为各组大鼠治疗24小时后肺功能的评价结果。图3为各组大鼠治疗24小时后肺系数和肺通透性的影响结果。图4为各组大鼠治疗24小时后血液炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6含量。图5为正常对照组大鼠治疗24小时后组织切片结果。图6为模型对照组大鼠治疗24小时后组织切片结果。图7为LH031低剂量组大鼠治疗24小时后组织切片结果。图8为LH031中剂量组大鼠治疗24小时后组织切片结果。图9为LH031高剂量组大鼠治疗24小时后组织切片结果。图10为阳性对照组大鼠治疗24小时后组织切片结果。图11为各组大鼠治疗24小时后大鼠肺脏病理评分结果。具体实施方式为更好的说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1LH031对急性肺损伤的治疗作用(一)造模与给药SPF级雄性SD大鼠72只，220～250g，大鼠麻醉，用碘酒消毒大鼠颈部，于颈中下1/3中线位置做约1厘米纵向切口，显露甲状腺下缘并向上翻起，小心分离暴露气管前肌群，纵向锐性分离肌群显露气管，行头高脚底位斜放动物，于环状软骨环下约2个气管环处用1mL注射器(26G)插入气管中，推入2mg/kg脂多糖(LPS)溶液，给药体积为0.8mL/kg，观察鼻部无气泡，推入后立即将大鼠竖立旋转20s，以确保药液在肺组织中均匀分布，保证药物充分进入肺部。行头高脚低位斜放动物，逐层缝合切口，斜放10min后放回鼠笼。其中，设有正常对照组，共12只大鼠，气管推入等体积的生理盐水，其它操作相同。挑选造模成功的大鼠，按体重随机分为5组，每组12只，分别为模型对照组、LH031低剂量组、LH031中剂量组、LH031高剂量组、阳性对照组(给予醋酸地塞米松)。各组根据表1方案给予相应受试样品，每天给药3次，分别于造模后0h、12h、22h给药。表1各组大鼠治疗急性肺损伤的给药方案*注：LH031各剂量组溶剂为含5％PEG400的生理盐水溶液。(二)检测观察造模前后的动物状态(包括活动、呼吸及摄食量等)，造模前及造模治疗24h后称量、记录动物的体重。造模24h后通过小动物肺功能检测系统检测动物肺功能检测；检测完毕后麻醉留取血液样本并收集肺泡灌洗液，肺泡灌洗液制备方法为：大鼠麻醉后，仰面固定，暴露气管，选用5mL一次性注射器，将针头倾斜30°轻柔地从气管1/2处切入，随即水平插入气管，动作要小心，防止扎穿气管，在气管切开处将气管与针头结扎，术者左手拇指和食指压紧针头与气管接口处，防止针头滑出。抽取5mL无菌生理盐水缓慢注入支气管，间隔1min后，将其抽回，如此进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构如通式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构如通式(I)所示：



其中，
R1是C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基或R11取代的C2-7-烷基，
其中R11是-N(R111)R112或卤素，
其中R111是氢、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、1N-(C1-4-烷基)-吡唑基、1N-(H)-吡唑基、异噁唑基或被氟全部或部分取代的C1-4-烷基，
R112是氢、C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基，
或者R111和R112一起，包括与它们结合的氮原子形成Het环，
其中Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡唑-1-基或咪唑-1-基，
其中R113是C1-4-烷基、C3-7-环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：许元生，苏博雅，张时群，
申请(专利权)人：广州领晟医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44