用于治疗鼻病毒的羟基苯甲酸的酯制造技术

本发明专利技术提供了用于在哺乳动物中治疗或预防鼻病毒感染的羟基苯甲酸的酯衍生物，其中R代表C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗鼻病毒的羟基苯甲酸的酯专利
本专利技术涉及用于治疗或预防哺乳动物鼻病毒感染的化合物。特别地，本专利技术提供了用于治疗或预防哺乳动物鼻病毒感染的羟基苯甲酸的酯衍生物。
技术介绍
鼻病毒是人类最常见的病毒感染因子，并且是引起普通感冒的主要原因。鼻病毒感染在33-35℃(91-95°F)之间的温度下迅速繁殖，这是在鼻子中发现的温度。鼻病毒具有长度在7200至8500个核苷酸之间的单链正义RNA基因组。在该基因组的5′末端是一种病毒编码的蛋白质，和哺乳动物的mRNA一样，有3′poly-A尾。结构蛋白编码在该基因组的5′区域，非结构编码在3′末端。所有小核糖核酸病毒都是这样。病毒颗粒本身没有被包被，而是二十面体结构。病毒蛋白被翻译成单个长多肽，其被切割成结构和非结构病毒蛋白。人鼻病毒由衣壳组成，其包含四个病毒蛋白VP1、VP2、VP3和VP4。VP1、VP2和VP3构成蛋白质衣壳的主要部分。小得多的VP4蛋白具有更广泛的结构，位于衣壳和RNA基因组之间的界面上。这些蛋白质每一个都有60个拷贝，组装成二十面体。抗体是针对感染的主要防御手段，其中抗原决定簇位于VP1-VP3的外部区域。鼻病毒感染的有效治疗仍然非常有限。有传闻报道，没食子酸(羟基取代的苯甲酸)可能表现出抗人鼻病毒的活性(见Choi等人，2010，Phytother.Res.24(9)：1292-6)。但是，这项研究似乎没有继续进行下去。在此背景下，本专利技术寻求提供用于治疗和预防鼻病毒感染的新的有效化合物。<br>
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供用于治疗或预防哺乳动物鼻病毒感染的羟基苯甲酸的酯衍生物，为式I：其中：R表示C1-10烷基；和X1、X2、X3、X4和X5独立地表示-H或-OH并且其中X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个是-OH。对于“鼻病毒感染”，我们包括哺乳动物在小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)病毒家族的肠道病毒属中感染或以其他方式携带了鼻病毒种群。人类鼻病毒的主要进入途径是上呼吸道(口和鼻)。鼻病毒A和B与呼吸道上皮细胞上的ICAM-1(细胞间粘附分子1)结合，也称为CD54(分化簇54)受体，而鼻病毒C使用钙黏着蛋白相关的家族成员3(CDHR3)介导细胞进入。随着病毒的复制和传播，被感染的细胞释放出称为趋化因子和细胞因子的窘迫信号(进而激活炎症介质)。细胞裂解发生在上呼吸道上皮。感染迅速发生，病毒在进入呼吸道后15分钟内粘附在表面受体上。高危人群包括儿童和老人。感染的2天内，超过50％的人会出现症状。仅约5％的病例的潜伏期少于20小时，而在另一个极端情况下，预计5％的病例的潜伏期超过四天半。人鼻病毒优选在32℃(89°F)的温度下生长，比人平均体温37℃(98°F)的温度低得多；因此，病毒倾向于感染上呼吸道，在该处呼吸气流与(较冷的)体外环境持续接触。因此，在一个实施方案中，鼻病毒感染是普通感冒。可选地，鼻病毒感染可以与哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关(即存在于患有该疾病的受试者中)。关于“治疗”，我们可以部分或全部缓解鼻病毒感染的症状。此类治疗可包括根除体内鼻病毒种群或减缓其生长。关于“预防”，我们包括降低哺乳动物鼻病毒感染的风险。然而，将意识到，这种预防可能不是绝对的，即它可能不能阻止所有这样的受试者发展鼻病毒感染。这样，术语“防止”和“预防”可以互换使用。在一实施方案中，哺乳动物是人。在另一个实施方案中，哺乳动物是非人类哺乳动物。因此，本专利技术的化合物可用于兽医环境，例如用于治疗或预防家畜和/或农场动物(包括狗、猫、兔子、马、牛、猪、绵羊等)的鼻病毒感染。在一个优选的实施方案中，哺乳动物是狗。在一个实施方案中，鼻病毒感染是上呼吸道和/或下呼吸道的感染。可选地或另外地，鼻病毒感染可以在胃肠道中。关于“上呼吸道”，我们包括口腔、鼻子、鼻窦、中耳、喉咙、喉和气管。关于“下呼吸道”，我们包括支气管(bronchialtubes/bronchi)和肺(支气管、细支气管和肺泡)，以及肺的间质组织。“胃肠道”我们意指从口腔到肛门的通道，包括口腔、食道、胃和肠。在一实施方案中，鼻病毒是人鼻病毒。因此，鼻病毒可以是人A型鼻病毒，例如选自人鼻病毒血清型HRV-A1、HRV-A2、HRV-A7、HRV-A8、HRV-A9、HRV-A10、HRV-A11、HRV-A12、HRV-A13、HRV-A15、HRV-A16、HRV-A18、HRV-A19、HRV-A20、HRV-A21、HRV-A22、HRV-A23、HRV-A24、HRV-A25、HRV-A28、HRV-A29、HRV-A30、HRV-A31、HRV-A32、HRV-A33、HRV-A34、HRV-A36、HRV-A38、HRV-A39、HRV-A40、HRV-A41、HRV-A43、HRV-A44、HRV-A45、HRV-A46、HRV-A47、HRV-A49、HRV-A50、HRV-A51、HRV-A53、HRV-A54、HRV-A55、HRV-A56、HRV-A57、HRV-A58、HRV-A59、HRV-A60、HRV-A61、HRV-A62、HRV-A63、HRV-A64、HRV-A65、HRV-A66、HRV-A67、HRV-A68、HRV-A71、HRV-A73、HRV-A74、HRV-A75、HRV-A76、HRV-A77、HRV-A78、HRV-A80、HRV-A81、HRV-A82、HRV-A85、HRV-A88、HRV-A89、HRV-A90、HRV-A94、HRV-A95、HRV-A96、HRV-A98、HRV-A100、HRV-A101、HRV-A102和HRV-A103。可选地，鼻病毒可以是人B型鼻病毒，例如选自人鼻病毒血清型HRV-B3、HRV-B4、HRV-B5、HRV-B6、HRV-B14、HRV-B17、HRV-B26、HRV-B27、HRV-B35、HRV-B37、HRV-B42、HRV-B48、HRV-B52、HRV-B69、HRV-B70、HRV-B72、HRV-B79、HRV-B83、HRV-B84、HRV-B86、HRV-B91、HRV-B92、HRV-B93、HRV-B97和HRV-B99。在另一替代方案中，鼻病毒是人C型鼻病毒，例如选自人鼻病毒血清型HRV-C1、HRV-C2、HRV-C3、HRV-C4、HRV-C5、HRV-C6、HRV-C7、HRV-C8、HRV-C9、HRV-C10、HRV-C11、HRV-C12、HRV-C13、HRV-C14、HRV-C15、HRV-C16、HRV-C17、HRV-C18、HRV-C19、HRV-C20、HRV-C21、HRV-C22、HRV-C23、HRV-C24、HRV-C25、HRV-C26、HRV-C27、HRV-C28、HRV-C29、HRV-C30、HRV-C31、HRV-C32、HRV-C33本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗或预防哺乳动物鼻病毒感染的式I化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 GB 1801982.81.用于治疗或预防哺乳动物鼻病毒感染的式I化合物



其中：
R表示C1-10烷基；
X1、X2、X3、X4和X5独立地表示-H或-OH；和
并且其中X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个是-OH。


2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中所述哺乳动物是人。


3.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中所述感染在上呼吸道中。


4.根据权利要求3所述使用的化合物，其中所述感染是普通感冒。


5.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中所述鼻病毒是人鼻病毒。


6.根据权利要求5所述使用的化合物，其中所述鼻病毒是A型。


7.根据权利要求6所述使用的化合物，其中所述鼻病毒选自人鼻病毒血清型HRV-A1、HRV-A2、HRV-A7、HRV-A8、HRV-A9、HRV-A10、HRV-A11、HRV-A12、HRV-A13、HRV-A15、HRV-A16、HRV-A18、HRV-A19、HRV-A20、HRV-A21、HRV-A22、HRV-A23、HRV-A24、HRV-A25、HRV-A28、HRV-A29、HRV-A30、HRV-A31、HRV-A32、HRV-A33、HRV-A34、HRV-A36、HRV-A38、HRV-A39、HRV-A40、HRV-A41、HRV-A43、HRV-A44、HRV-A45、HRV-A46、HRV-A47、HRV-A49、HRV-A50、HRV-A51、HRV-A53、HRV-A54、HRV-A55、HRV-A56、HRV-A57、HRV-A58、HRV-A59、HRV-A60、HRV-A61、HRV-A62、HRV-A63、HRV-A64、HRV-A65、HRV-A66、HRV-A67、HRV-A68、HRV-A71、HRV-A73、HRV-A74、HRV-A75、HRV-A76、HRV-A77、HRV-A78、HRV-A80、HRV-A81、HRV-A82、HRV-A85、HRV-A88、HRV-A89、HRV-A90、HRV-A94、HRV-A95、HRV-A96、HRV-A98、HRV-A100、HRV-A101、HRV-A102和HRV-A103。


8.根据权利要求5所述使用的化合物，其中所述鼻病毒是B型。


9.根据权利要求8所述使用的化合物，其中所述鼻病毒选自人鼻病毒血清型HRV-B3、HRV-B4、HRV-B5、HRV-B6、HRV-B14、HRV-B17、HRV-B26、HRV-B27、HRV-B35、HRV-B37、HRV-B42、HRV-B48、HRV-B52、HRV-B69、HRV-B70、HRV-B72、HRV-B79、HRV-B83、HRV-B84、HRV-B86、HRV-B91、HRV-B92、HRV-B93、HRV-B97和HRV-B99。


10.根据权利要求5所述使用的化合物，其中所述鼻病毒是C型。
根据权利要求10所述使用的化合物，其中所述鼻病毒选自人鼻病毒血清型HRV-C1、HRV-C2、HRV-C3、HRV-C4、HRV-C5、HRV-C6、HRV-C7、HRV-C8、HRV-C9、HRV-C10、HRV-C11、HRV-C12、HRV-C13、HRV-C14、HRV-C15、HRV-C16、HRV-C17、HRV-C18、HRV-C19、HRV-C20、HRV-C21、HRV-C22、HRV-C23、HRV-C24、HRV-C25、HRV-C26、HRV-C27、HRV-C28、HRV-C29、HRV-C30、HRV-C31、HRV-C32、HRV-C33、HRV-C34、HRV-C35、HRV-C36、HRV-C37、HRV-C38、HRV-C39、HRV-C40、HRV-C41、HRV-C42、HRV-C43、HRV-C44、HRV-C45、HRV-C46、HRV-C47、HRV-C48、HRV-C49、HRV-C50和HRV-C51。


11.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中R代表未取代的烷基。


12.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中R表示C1-8烷基，例如C1-6烷基，C1-5烷基，C1-4烷基，C1-3烷基，C1-2烷基或C1烷基。


13.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中R代表甲基、乙基、丙基或丁基。


14.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中R表示-(CH2)nCH3，其中‘n’是0至3之间的整数。


15.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中R代表-(CH2)2CH3。


16.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物是单羟基苯甲酸的烷基酯，例如2-羟基苯甲酸(水杨酸)、3-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸的烷基酯。


17.根据权利要求16所述使用的化合物，其中所述化合物是4-羟基苯甲酸的烷基酯。


18.根据权利要求1至15中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物是二羟基苯甲酸的烷基酯，例如2，3-羟基苯甲酸、2，4-羟基苯甲酸、2，5-羟基苯甲酸或2，6-羟基苯甲酸的烷基酯。


19.根据权利要求1至15中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物是三羟基苯甲酸的烷基酯，例如3，4，5-三羟基苯甲酸(没食子酸)或2，4，6-三羟基苯甲酸(间苯三酚羧酸)的烷基酯。


20.根据权利要求1至15中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物是四羟基苯甲酸的烷基酯。


21.根据权利要求1至15中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物是五羟基苯甲酸的烷基酯。


22.根据权利要求17所述使用的化合物，其中所述化合物是苯甲酸4-羟基丙酯(普拉丁；对羟基苯甲酸丙酯；N-丙基-对羟基苯甲酸酯)：





23.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物以适于递送至口腔和/或咽的粘膜的形式提供。


24.根据权利要求23所述使用的化合物，其中所述化合物以口腔喷雾剂、鼻喷雾剂、锭剂、含片、口香糖或液体的形式提供。


25.根据权利要求24所述使用的化合物，其中所述化合物以口腔喷雾剂的形式提供。


26.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物与具有蛋白酶活性的多肽组合使用。


27.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克·林德伯格，伊丽莎白·斯滕格尔，
申请(专利权)人：酶公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE