14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体及制备方法技术

本发明专利技术公开了14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体、制备方法与应用，属于药物晶型研究领域。本发明专利技术采用酸碱反应‑结晶耦合法获得14‑脱羟‑13‑脱氢穿心莲内酯‑12‑磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其化学式为C

【技术实现步骤摘要】
14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体及制备方法
本专利技术涉及一种新的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物盐的单晶体、制备方法与应用，属于药物晶型研究领域。
技术介绍
穿心莲内酯(Andrographolide)是从中药穿心莲的全草或叶中提取的二萜内酯类化合物，结构见式1。穿心莲内酯具有抗菌抗病毒的生物活性，被誉为天然抗生素药物。因穿心莲内酯水溶性差，通常仅以口服给药，为增加其水溶性，将穿心莲内酯进行化学结构改造得到水溶性化合物14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠(SodiumAndrographolideHydrogenSulfite，式2)，又名亚硫酸氢钠穿心莲内酯，为莲必治注射液的有效成分。莲必治注射液具抗炎抗菌，调节免疫功能等作用，该品单独用药或与其它药物联合用药均表现出确切的肺炎治疗效果(邵禹,袁春萍.莲必治联合抗生素治疗社区获得性肺炎的疗效观察.北方药学,2019,16(9):114-115；沙正凯,翟成凯.莫西沙星氯化钠注射液联合莲必治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病合并重症肺炎的临床研究.临床研究,2019,27(10):146-147)。此外，值得一提的是，近年的中国专利公开的信息保护了亚硫酸氢钠穿心莲内酯的降血脂作用和抗皮肤光老化作用(胡元会.亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备用于治疗高血脂病症的药物中的应用,CN201910735800.0.2019-11-29和胡元会.亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备用于促进胆固醇逆转运的促进剂中的应用,CN201910736474.5.2019-12-13；詹雅娴.亚硫酸氢钠穿心莲内酯抗皮肤光老化的应用及防晒霜，CN201811012551.4.2018-12-18)。14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠在制备及储存过程中，容易产生多种杂质(HouJQ,WangBL,HuangXJ,etal.Isolationandcharacterizationofrelatedimpuritiesinandrographolidesodiumbisulphiteinjection.RscAdv,2016,6(34):28830-28837)，且14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠水溶性大，有引湿性，可与水形成非计量比的水合物(刘力.具有免疫作用的退热,抗炎,抗感染药物及其制备和用途,CN200910165110.2.2010-01-20)。我们在研究工作中发现，由于14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠有关物质复杂且易形成水合物，导致其难以结晶纯化，产品质量控制难度较大，急需寻找提高其纯度的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种结晶性质良好的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体。本专利技术的另一个目的是提供一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物的单晶体的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体在高纯度14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠制备过程中的应用。为实现本专利技术目的，技术方案如下：本专利技术人在研究发现，当把钠盐改盐型为钙盐时，所得到的新盐型14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物较14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠具有更为优异的结晶性质，可获得均一稳定的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，该单晶体经酸化获得的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸固体，与等物质的量的NaOH反应、结晶后，可获得含量(HPLC)>99.9％的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠。本专利技术所选用原料为14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸(式3)，英文名AndrographolideHydrogenSulfite，化学式为C20H30O7S，式量为414.5，分子中，C3，C4，C9，C12为R构型，C5，C10为S构型，其结构式如式3所示，含量(HPLC)>97％；本专利技术所选用氢氧化钙，英文名称calciumhydroxide，化学式为Ca(OH)2，式量为74.1，含量为分析纯。本专利技术所制备的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物(式4)单晶体(图1)，具有以下特征：本专利技术制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体是一种均一稳定的固态形式，外观为无色透明颗粒状固体。其晶体结构特征在于：化学式为C40H64CaO17S2.C3H6O.4(H2O)，式量为1051.3；该晶体为单斜晶系，空间群为P1211，α＝90°，β＝91.2637°，γ＝90°，Z＝4。为从晶体结构分析14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的不同，本专利技术采用水中溶解、自然挥发法获得了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠的单晶体，并进行了其X-射线单晶衍射测定(图2)，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物和14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠X-射线单晶衍射结果对比见表1所示。从表1可以看出，14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体的结构单元中含1个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸根离子，1个钠离子，5个水分子，其中，5个水分子中的4个为配位水分子，1个为氢键结合水分子；而14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的结构单元中，含2个14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸根离子，1个钙离子，1个丙酮分子和7个水分子，其中，7个水分子中的3个为配位水，4个为氢键结合水分子。本专利技术制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用X-射线粉末衍射(P-XRD)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体进行辅助验证，以2θ°角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.6±0.1，13.5±0.1，14.7±0.1，19.4±0.1，19.9±0.1，23.7±0.1处有特征峰，其中，13.5±0.1处特征峰的相对强度为100％。(图3)。为与14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体进行对比，图4列出了14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钠单晶体的X-射线粉末衍射图谱。表114-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物/钠X-射线单晶衍射数据本专利技术制备得到的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用热-重分析(TG-DSC)技术对14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体进行辅助验证，TG-DSC图谱在其TG-DSC图谱在67±5℃和2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，其化学式为C

【技术特征摘要】
1.一种14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，其化学式为C40H64CaO17S2.C3H6O.4(H2O)，式量为1051.3；其晶体结构为单斜晶系，空间群为P1211，α＝90°，β＝91.2637°，γ＝90°，Z＝4，其化学结构如下所示：





2.如权利要求1所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，以2θ°角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.6±0.1，13.5±0.1，14.7±0.1，19.4±0.1，19.9±0.1，23.7±0.1处有特征峰，其中，13.5±0.1处特征峰的相对强度为100％。


3.如权利要求1所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，其TG-DSC图谱在67±5℃和263±5℃处出现特征吸热峰。


4.如权利要求1-3其中之一所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体，其特征在于，经高压液相分析(HPLC)其单晶体含量>99.9％。


5.一种制备如权利要求1-4所述的14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸钙丙酮溶剂化物单晶体的方法，其特征在于，通过如下方法实现：将14-脱羟-13-脱氢穿心莲内酯-12-磺酸和氢氧化钙按照2：1物质的量比，加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：李雯，丁远民，鲁婉莹，常英杰，李瑞鹏，余鸿垚，闫大钞，关永风，杨双双，刘宏民，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41