用于预防或治疗细胞迁移相关疾病的含作为有效成分的与赖氨酰-tRNA合成酶N-末端特异性结合的抗体的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种与赖氨酰‑tRNA合成酶的N‑末端特异性结合的抗体的新用途，更具体地，涉及一种用于预防和治疗免疫细胞迁移相关疾病的含作为有效成分的抗体或其功能片段的药物组合物，所述抗体与赖氨酰‑tRNA合成酶(KRS)的N‑末端中含序列SEQ ID NO:117的表位特异性结合。本发明专利技术提供的KRS N‑末端特异性抗体可以调节免疫细胞迁移，从而在预防、缓解和治疗免疫细胞迁移相关疾病方面表现出非常显著的效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗细胞迁移相关疾病的含作为有效成分的与赖氨酰-tRNA合成酶N-末端特异性结合的抗体的药物组合物
本专利技术涉及一种与赖氨酰-tRNA合成酶的N-末端特异性结合的抗体的新的用途，更具体地，涉及一种用于预防和治疗免疫细胞迁移相关疾病的含作为有效成分的抗体或其功能片段的药物组合物，所述抗体与赖氨酰-tRNA合成酶(KRS)的N-末端中含序列SEQIDNO:117的表位特异性结合。
技术介绍
本申请要求申请日为2017年9月15日的韩国专利申请号10-2017-0118917的优先权。本申请引用上述申请的全文。在体内的许多组织中，每个细胞根据其遗传特征和环境以不同的方式迁移。不受控制的细胞迁移涉及各种疾病状态，例如炎性疾病和癌症转移，但每个细胞的迁移信号和机制特征没有得到充分的表征。特别地，据报道每个细胞对相同的因子有不同的联系方式，这进一步增加了识别信号过程和机制的难度。例如，已知水通道蛋白(AQP1)促进上皮细胞等的细胞迁移，特别是，促进癌症转移(Hara-ChikumaMetal.,Aquaporin-1facilitatesepithelialcellmigrationinkidneyproximaltubule,JAmSocNephrol.2006Jan；17(1):39-45；JiangY,Aquaporin-1activityofplasmamembraneaffectsHT20coloncancercellmigration,IUBMBLife.2009Oct；61(10):1001-9)，但据报道，尽管巨噬细胞表达AQP1，但水通道蛋白抑制巨噬细胞的迁移(TytecaDetal.,RegulationofMacrophageMotilitybytheWaterChannelAquaporin-1:CrucialRoleofM0/M2PhenotypeSwitch,PLoSOne.2015Feb26；10(2):e0117398)。由于这些不同类型的细胞在迁移中具有各不相同的方式和特性，因此被设计为防止特定的细胞迁移的药物在疗效上已表现出相当的局限和不足。因此，需要一种新的策略来控制细胞迁移的开关并治疗与迁移相关的疾病。另一方面，虽然免疫细胞也是人体的第一个防御系统，但据最新报道，免疫细胞的过度激活是主要的发病机理之一。一般而言，在炎症免疫细胞激活时观察到免疫细胞的流动性增加。具体而言，据报道，这种免疫细胞的迁移和侵袭与以下疾病的疾病病理密切相关。例如，心血管疾病是心脏和主动脉的疾病，包括动脉粥样硬化和冠状动脉疾病(RossRetal.,NewEnglJMed,1999:340(2):115-26,PoliGetal.,RedoxBiol2013；1(1):125-30,LibbyPetal.,Circulation2002；5；105(9):1135-43)。动脉粥样硬化是一种与胆固醇有关的炎性疾病，其是由沉积在内动脉膜上的胆固醇和从血液迁移到动脉的免疫细胞组成的粥瘤引起的。换言之，粥瘤是由免疫细胞(例如单核细胞)向胆固醇氧化物炎症部位迁移形成的。当粥瘤形成时，血管内表面变硬，壁变厚，血液流动的内径变窄，导致血液循环问题。当粥瘤周围的纤维帽(fibrouscap)破裂时，血管中出现血栓，且血流入粥瘤会导致血管内径急剧变窄或堵塞。这主要发生在向心脏供血的血管、向大脑供血的血管、向肾脏提供血液的血管和外周血管中，导致缺血性心脏病、缺血性脑血管疾病(中风)、肾衰竭和肢体缺血动脉疾病。通常地，众所周知，通过诱导单核细胞的迁移引起炎症反应的CCL2(CC-趋化因子配体2，MCP-1)在这类心血管疾病的发生和发展中起着重要作用。提出了一种通过抑制CCL2的作用从而抑制单核细胞的迁移来治疗这类心血管疾病的新方法(GuLetal.,MolCell,1998；2(2):275-81,AielloRJetal.,ArteriosclerThrombVascBiol1999；19(6):1518-25,GoslingJ1etal.,ClinInvest1999；103(6):773-8,HarringtonJRetal.,StemCells2000；18(1):65-6,IkedaUetal.,ClinCardiol2002；25(4):143-7)。此外，即使在高血压中，分泌炎症细胞因子的各种免疫细胞过度进入血管，导致血管壁变厚、失去血管弹性的病况。肺动脉高血压(PAH)在世界卫生组织(WHO)的临床分类系统(ESCGuidelines,EuropeanHeartJournal2015)中被归类为第1组，且是一种罕见的疾病，其临床上的特点是呼吸困难、平均肺动脉压力增加(mPAP、mPAP＝25mmHg)和右心室功能障碍。虽然肺动脉高血压涉及许多先前存在的因素(例如遗传、感染)和相关疾病，但众所周知内皮细胞损伤引起的免疫反应是关键的病理性因素(Huertasetal.,Circulation,129:1332-1340,2014)。在这种现象中，众所周知，由于免疫细胞的侵袭和功能障碍而引起的一系列过程与病理有很深的联系。特别地，众所周知，免疫细胞与血管内皮细胞的相互作用在PAH中非常重要。此外，据最新报道，单核细胞和巨噬细胞的侵袭在Alport综合征中促进了疾病的进展。另一方面，在纤维化相关疾病中，持续(慢性)炎症反应激活导致纤维化的伤口愈合程序。组织损伤后，炎症免疫细胞(例如单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞)迅速渗透到损伤部位并激活多个细胞因子，所述细胞因子重新激活周围的成纤维细胞、上皮细胞和平滑肌，使其激活成肌细胞型细胞。这些成肌细胞型细胞产生和分泌大量胞外基质蛋白，最终导致大量胞外基质蛋白在组织中堆积，留下伤口并引起组织纤维化或扩大(GurtnerGCetal.,TrendsCellBiol.15:599-607,2005)。这种病理机制是由伤口、烧伤和褥疮引起的皮肤组织中的疤痕形成或组织(例如肝、肾、血管和肺)硬化性纤维化的根本原因之一。纤维化也是慢性自身免疫性疾病(例如硬皮病、风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、骨髓纤维化和系统性红斑狼疮)的一个主要病理特征。此外，众所周知，炎症免疫细胞的激活有助于特应性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、瘢痕疙瘩和增殖性视网膜病变的病况。特别地，在伤口愈合程序中由成肌细胞型细胞激活的成纤维细胞称为成肌纤维细胞。由于成肌纤维细胞是所有纤维化相关疾病病理的核心，消除诱导成肌纤维细胞活性的分子生物学或免疫学机制是疾病治疗的关键组成部分。众所周知，许多先天或适应性免疫反应对成纤维细胞的活性和分化非常重要。因此，消除伤口的炎症反应是阻止纤维化组织重塑和保持正常组织形态的关键因素。然而，在实践中，消除炎症反应并不容易，因此理解先天或适应性免疫的机制以找到关键的介质对于减缓纤维化是很重要的。单核细胞、巨噬细胞等有助于伤口愈合，但它们释放反应的氧和氮，这会对周围细胞产生有害的影响。因此，不迅速清除单核细胞和巨噬本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗免疫细胞迁移相关疾病的、含作为有效成分的抗体或其功能片段的药物组合物，所述抗体与赖氨酰-tRNA合成酶(KRS)的N-末端中含序列SEQ ID NO:117的表位特异性结合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170915 KR 10-2017-01189171.一种用于预防或治疗免疫细胞迁移相关疾病的、含作为有效成分的抗体或其功能片段的药物组合物，所述抗体与赖氨酰-tRNA合成酶(KRS)的N-末端中含序列SEQIDNO:117的表位特异性结合。


2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述表位选自由SEQIDNO:133、SEQIDNO:134、SEQIDNO:135、SEQIDNO:136、SEQIDNO:138、SEQIDNO:139、SEQIDNO:140、SEQIDNO:141、SEQIDNO:143、SEQIDNO:144、SEQIDNO:145、SEQIDNO:146、SEQIDNO:148、SEQIDNO:149和SEQIDNO:150组成的组。


3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗体或其功能片段降低细胞膜上的KRS水平。


4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗体或其功能片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含重链互补决定区1、重链互补决定区2和重链互补决定区3；所述轻链可变区包含轻链互补决定区1、轻链互补决定区2和轻链互补决定区3；所述重链互补决定区1包含如SEQIDNO:1所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区2包含如SEQIDNO:3所示的氨基酸序列，所述重链互补决定区3包含如SEQIDNO:5所示的氨基酸序列；所述轻链互补决定区1包含如SEQIDNO:7所示的氨基酸序列，所述轻链互补决定区2包含如SEQIDNO:9所示的氨基酸序列，且所述轻链互补决定区3包含如SEQIDNO:11所示的氨基酸序列。


5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗体或其功能片段为重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含如SEQIDNO:31所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含如SEQIDNO:33所示的氨基酸序列。


6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗体选自由IgG、IgA、IgM、IgE和IgD组成的组，所述功能片段选自由双特异性抗体、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、Fv和scFv组成的组。


7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述scFv包含如SEQIDNO:59所示的氨基酸序列。


8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述免疫细胞迁移相关疾病选自由心血管疾病、纤维性疾病、炎性疾病和Alport综合征组成的组。


9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述心血管病选自由高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、缺血性脑血管病、动脉粥样硬化和肠系膜硬化组成的组。


10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述纤维性疾病选自由硬皮病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、骨髓纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肝硬化、肾纤维化、肾小球硬化症、肌纤维化、心肌纤维化、间质性纤维化、胰腺纤维化、脾纤维化、纵隔纤维化、血管纤维化、皮肤纤维化、眼睛纤维化、黄斑变性、关节纤维化、甲状腺纤维化、心肌纤维化、腹膜纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性系统性纤维化、系统性红斑狼疮、遗传性纤维化、感染性纤维化、刺激性纤维化、慢性自身免疫引起的纤维化、器官移植过程中抗原不相容引起的纤维化、手术过程中的纤维化并发症、高脂血症引起的纤维化、肥胖引起的纤维化、糖尿病纤维化、高血压引起的纤维化和支架置入时纤维化引起的闭塞组成的组。


11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述炎性疾病选自由自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病、皮炎、特应性皮炎、湿疹、银屑病、糖尿病眼病、糖尿病视网膜病变、腹膜炎、骨髓炎、蜂窝性组织炎、脑膜炎、脑炎、胰腺炎、创伤性休克、支气管哮喘、鼻炎、鼻窦炎、中耳炎、肺炎、胃炎、肠炎、囊性纤维化、中风、中风、支气管炎、细支气管炎、肝炎、肝硬化、非酒精性、脂肪性肝炎、肾炎、糖尿病肾衰竭、蛋白尿、关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、神经炎、糖尿病神经病变、多发性硬化、痛风、脊椎炎、莱特氏综合征、结节性多动脉炎、血管炎、肌萎缩性侧索硬化、韦格纳...

【专利技术属性】
技术研发人员：权南勋，李真英，金圣勋，
申请(专利权)人：医药生命融合研究团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR