用于耗尽CD117+细胞的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了组合物和方法，该组合物和方法可用于耗尽CD117+细胞，以及用于治疗尤其是多种造血疾病、代谢紊乱、癌症和自身免疫性疾病。本文描述了抗体、其抗原结合片段、及缀合物，它们可以被应用于通过例如耗尽患者诸如人类的CD117+细胞的群体来实现对这些状况的治疗。本文描述的组合物和方法可以用于通过例如耗尽CD117+癌细胞或自身免疫性细胞的群体来直接治疗紊乱。本文描述的组合物和方法还可以用于准备患者以便于造血干细胞移植疗法，并且通过在移植程序之前选择性地耗尽内源性造血干细胞来改善造血干细胞移植物的植入。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于耗尽CD117+细胞的组合物和方法相关申请本申请要求以下的优先权：于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576571号；于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576593号；于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576625号；于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576628号；于2018年3月2日提交的美国临时申请第62/638049号；于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576629号；于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576626号；于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576588号；于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576590号；于2018年3月2日提交的美国临时申请第62/638051号；于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576597号；和于2017年10月24日提交的美国临时申请第62/576605号。将每个优先权申请的内容通过引用并入本文。序列表本申请包括序列表，所述序列表已经以ASCII格式电子地提交并且在此通过引用以其整体并入。创建于2018年10月19日的所述ASCII副本名称为M103034_1280WO_SequenceListing.txt，并且大小为136,387字节。专利
本专利技术涉及抗CD117抗体及其抗体药物缀合物(ADC)，以及通过施用能够结合由造血细胞诸如造血干细胞表达的CD117的抗体或ADC来治疗罹患多种病理诸如尤其是血液疾病、代谢紊乱、癌症和自身免疫性疾病的患者。专利技术背景尽管在医学领域取得了进步，但对治疗造血系统病理，诸如尤其是特定血细胞的疾病、代谢紊乱、癌症和自身免疫性状况仍然存在需求。虽然造血干细胞具有显著的治疗潜力，但阻碍其在临床中使用的限制是与确保造血干细胞移植物在宿主中的植入相关的困难。目前，对可以用作调节剂的靶向特定内源性干细胞以促进外源性造血干细胞植入物的植入使得这些细胞的多潜能性和造血功能性在植入后在患者中得以保留的组合物存在需求。CD117(也被称为c-kit或干细胞因子受体(SCRF))是一种结合配体干细胞因子(SCF)的单跨膜受体酪氨酸激酶。SCF诱导cKIT的同二聚化，这激活cKIT的酪氨酸激酶活性，并且通过PI3-AKT和MAPK途径传导信号(Kindblom等人,AmJ.Path.1998152(5):1259)。CD117最初被发现是一种癌基因，并且在肿瘤学领域中被研究(参见，例如，Stankov等人(2014)CurrPharmDes.20(17):2849-80)。目前正在研究针对CD117的抗体药物缀合物(KTN0158)，用于治疗难治性胃肠间质瘤(GIST)(例如，“KTN0158,ahumanizedanti-KITmonoclonalantibody,demonstratesbiologicactivityagainstbothnormalandmalignantcaninemastcells”London等人(2016)ClinCancerResDOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-2152)。CD117在造血干细胞(HSC)上高度表达。该表达模式使CD117成为用于调节各种各样的疾病的潜在的靶。然而，对于有效调节患者以便于移植诸如骨髓移植的基于抗CD117的疗法仍有需求。专利技术概述本文描述了特异性结合人类CD117(也被称为c-kit)的抗体及其抗原结合部分，以及所述抗体的组合物和使用所述抗体的方法。特别地，本文描述的抗体和片段可以用于抗CD117抗体药物缀合物(ADC)。在一种实施方案中，抗CD117抗体或其抗原结合部分包含含有SEQIDNO:10中列出的氨基酸序列的轻链可变区，和含有SEQIDNO:9中列出的氨基酸序列的重链可变区。在一种实施方案中，抗CD117抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，所述轻链可变区含有如SEQIDNO:14中列出的CDR1结构域、如SEQIDNO:15中列出的CDR2结构域、如SEQIDNO:16中列出的CDR3结构域；并且包含重链可变区，所述重链可变区含有如SEQIDNO:11中列出的CDR1结构域、如SEQIDNO:12中列出的CDR2结构域、如SEQIDNO:13中列出的CDR3结构域。在一种实施方案中，抗CD117抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含含有如SEQIDNO:31中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:32中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有如SEQIDNO:33中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有如SEQIDNO:34中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:35中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有如SEQIDNO:36中列出的氨基酸序列的CDR3结构域。在一种实施方案中，抗CD117抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含含有如SEQIDNO:21中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:22中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有如SEQIDNO:23中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有如SEQIDNO:24中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:25中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有如SEQIDNO:26中列出的氨基酸序列的CDR3结构域。在一种实施方案中，抗CD117抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含含有如SEQIDNO:41中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:42中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有如SEQIDNO:43中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有如SEQIDNO:44中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:45中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有如SEQIDNO:46中列出的氨基酸序列的CDR3结构域。在一种实施方案中，抗CD117抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含含有如SEQIDNO:51中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:52中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有如SEQIDNO:53中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有如SEQIDNO:54中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:55中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有如SEQIDNO:56中列出的氨基酸序列的CDR3结构域。在一种实施方案中，抗CD117抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，所述重链可变区包含含有如SEQIDNO:61中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有如SEQIDNO:62中列出本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的抗CD117抗体或其抗原结合片段，包含：/n(a)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:31中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:32中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:33中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:34中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:35中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQ ID NO:36中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；/n(b)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:22中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:23中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:24中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:25中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQ ID NO:26中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；/n(c)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:41中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:42中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:43中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:44中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:45中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQ ID NO:46中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；/n(d)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:51中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:52中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:53中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:54中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:55中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQ ID NO:56中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；/n(e)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:61中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:62中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:63中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:64中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:65中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQ ID NO:66中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；/n(f)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:71中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:72中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:73中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:74中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:75中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQ ID NO:76中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；/n(g)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:81中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:82中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:83中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:84中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:85中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQ ID NO:86中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；/n(h)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:11中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:13中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:14中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；/n(i)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO:91中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQ ID NO:92中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQID NO:93中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171024 US 62/576,571;20171024 US 62/576,588;20171.一种分离的抗CD117抗体或其抗原结合片段，包含：
(a)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:31中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:32中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:33中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:34中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:35中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:36中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(b)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:21中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:22中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:23中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:24中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:25中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:26中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(c)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:41中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:42中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:43中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:44中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:45中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:46中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(d)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:51中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:52中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:53中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:54中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:55中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:56中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(e)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:61中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:62中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:63中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:64中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:65中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:66中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(f)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:71中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:72中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:73中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:74中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:75中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:76中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(g)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:81中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:82中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:83中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:84中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:85中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:86中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(h)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:11中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:12中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:13中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:14中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:15中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:16中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(i)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:91中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:92中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:93中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:94中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:95中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:96中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；或
(j)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:101中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:102中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:103中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:104中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:105中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:106中列出的氨基酸序列的CDR3结构域。


2.一种分离的抗CD117抗体或其抗原结合片段，包含
重链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:127中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:128中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:129中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:130中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:131中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:132中列出的氨基酸序列的CDR3结构域，其中所述抗体或其抗原结合片段是拮抗性抗体。


3.一种分离的抗CD117抗体或其抗原结合片段，包含
a)重链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:133中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:134中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:135中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:136中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:137中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:138中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；或
b)重链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:139中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:140中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:141中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:142中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:143中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:144中列出的氨基酸序列的CDR3结构域，
其中所述抗体或其抗原结合片段是中性抗体。


4.一种抗CD117抗体或其抗原结合片段，包含：
(a)含有SEQIDNO:29中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:30中列出的氨基酸序列的轻链可变区；
(b)含有SEQIDNO:19中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:20中列出的氨基酸序列的轻链可变区；
(c)含有SEQIDNO:39中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:40中列出的氨基酸序列的轻链可变区；
(d)含有SEQIDNO:49中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:50中列出的氨基酸序列的轻链可变区；
(e)含有SEQIDNO:59中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:60中列出的氨基酸序列的轻链可变区；
(f)含有SEQIDNO:69中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:70中列出的氨基酸序列的轻链可变区；
(g)含有SEQIDNO:79中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:80中列出的氨基酸序列的轻链可变区；
(h)含有SEQIDNO:9中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:10中列出的氨基酸序列的轻链可变区；
(i)含有SEQIDNO:89中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:90中列出的氨基酸序列的轻链可变区；或
(j)含有SEQIDNO:99中列出的氨基酸序列的重链可变区，和含有SEQIDNO:100中列出的氨基酸序列的轻链可变区。


5.如权利要求1-4中任一项所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，其中通过生物层干涉测量术(BLI)测量，所述抗体或抗原结合片段具有1x10-2至1x10-3、1x10-3至1x10-4、1x10-5至1x10-6、1x10-6至1x10-7或1x10-7至1x10-8的解离速率(KOFF)。


6.如权利要求1-4中任一项所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，其中通过生物层干涉测量术(BLI)测定确定，所述抗体或抗原结合片段以以下KD结合CD117：约100nM或更小、约90nM或更小、约80nM或更小、约70nM或更小、约60nM或更小、约50nM或更小、约40nM或更小、约30nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约8nM或更小、约6nM或更小、约4nM或更小、约2nM或更小、约1nM或更小。


7.如权利要求1-6中任一项所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是人类的。


8.如权利要求1-7中任一项所述的抗CD117抗体，其中所述抗体是完整抗体。


9.如权利要求1-8中任一项所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是IgG。


10.如权利要求9所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，其中所述IgG是IgG1或IgG4。


11.如权利要求1-10中任一项所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。


12.如权利要求1-11中任一项所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，所述抗CD117抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:122列出的氨基酸序列的重链恒定区和/或包含SEQIDNO:121中列出的氨基酸序列的轻链恒定区。


13.如权利要求1-11中任一项所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，所述抗CD117抗体或其抗原结合片段包含Fc区，所述Fc区包含至少一个选自由以下组成的组的氨基酸取代：D265C、H435A、L234AA和L235A(根据EU索引编号)。


14.如权利要求13所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc区包含氨基酸取代D265C、L234A和L235A(根据EU索引编号)。


15.一种完整的抗CD117人类抗体，所述完整的抗CD117人类抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQIDNO:109中列出的氨基酸序列，所述重链包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:110、SEQIDNO:111、SEQIDNO:112、SEQIDNO:113，和SEQIDNO:114。


16.一种完整的抗CD117人类抗体，所述完整的抗CD117人类抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQIDNO:115中列出的氨基酸序列，所述重链包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:116、SEQIDNO:117、SEQIDNO:118、SEQIDNO:119，和SEQIDNO:120。


17.一种耗尽人类患者的CD117+细胞的群体的方法，所述方法包括将如权利要求1-16中任一项所述的抗体施用至所述人类患者。


18.如权利要求17所述的方法，其中所述人类患者需要造血干细胞移植。


19.一种治疗患有血液学癌症的人类受试者的方法，所述方法包括将如权利要求1-16中任一项所述的抗CD117抗体或其抗原结合片段施用至所述患有血液学癌症的人类受试者。


20.如权利要求19所述的方法，其中所述血液学癌症是白血病。


21.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-16中任一项所述的抗体或其抗原结合部分以及药学上可接受的载体。


22.一种缀合物，所述缀合物包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD117抗体，其中所述抗体包括如权利要求1-16中任一项所述的抗体或其抗原结合部分。


23.如权利要求22所述的缀合物，其中所述细胞毒素选自由以下组成的组：鹅膏蕈毒素、假单胞菌外毒素A、deBouganin、白喉毒素、皂草素、美登素、美登素生物碱、澳瑞他汀、蒽环霉素、加利刹霉素、伊立替康、SN-38、倍癌霉素、吡咯并苯二氮卓类、吡咯并苯二氮卓类二聚体、吲哚并苯二氮卓类，和吲哚并苯二氮卓类二聚体。


24.如权利要求23所述的缀合物，其中所述鹅膏蕈毒素选自由以下组成的组：α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏无毒环肽、一羟鹅膏毒肽羧酸和前鹅膏无毒环肽。


25.一种缀合物，所述缀合物由式Ab-Z-L-Am表示，其中Ab是与CD117特异性结合的抗体或其抗原结合片段，L是接头，Z是化学部分，并且Am是鹅膏蕈毒素，其中所述抗体或其抗原结合片段是中性抗体，所述中性抗体当与表达CD117的细胞结合时被内化，并且具有通过生物层干涉测量术(BLI)确定的1x10-3s-1至1x10-6s-1的人类CD117解离速率(KOFF)。


26.如权利要求25所述的缀合物，其中所述中性抗体包含
a)重链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:133中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:134中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:135中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:136中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:137中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:138中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；或
b)重链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:139中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:140中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:141中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:142中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:143中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:144中列出的氨基酸序列的CDR3结构域。


27.一种缀合物，所述缀合物由式Ab-Z-L-Am表示，其中Ab是结合CD117的抗体或其抗原结合片段，L是接头，Z是化学部分，并且Am是鹅膏蕈毒素，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:31中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:32中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:33中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:34中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:35中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:36中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(b)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:21中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:22中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:23中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:24中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:25中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:26中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(c)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:41中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:42中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:43中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:44中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:45中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:46中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(d)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:51中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:52中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:53中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:54中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:55中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:56中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(e)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:61中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:62中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:63中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:64中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:65中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:66中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(f)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:71中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:72中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:73中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:74中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:75中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:76中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(g)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:81中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:82中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:83中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:84中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:85中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:86中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(h)抗CD117抗体或其抗原结合片段，所述抗CD117抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:11中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:12中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:13中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；所述轻链可变区包含含有SEQIDNO:14中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:15中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及含有SEQIDNO:16中列出的氨基酸序列的CDR3结构域；
(i)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO:91中列出的氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO:92中列出的氨基酸序列的CDR2结构域，以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：布拉德利·R·皮尔斯，安东尼·博伊坦诺，拉胡尔·帕尔乔杜里，肖恩·麦克唐纳，拉吉夫·潘瓦尔，乔纳森·菲利普·贝尔克，马修·邓肯·史密斯，
申请(专利权)人：美真达治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US