【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗G蛋白偶联受体介导的病症的组合物和方法相关申请本申请要求2017年6月16日提交的美国临时申请第62/520,812号的优先权的权益，其全部内容通过引用合并于此。联邦资助研究的声明本专利技术在政府支持下完成，由美国国立卫生研究院资助(项目编号：R01NS054791和MH18501)。政府享有本专利技术的某些权力。
技术介绍
包括慢性瘙痒(例如，瘙痒)、炎症、自身免疫性、皮肤病和药物副作用在内的G蛋白偶联受体介导的疾病造成痛苦。关于G蛋白偶联受体介导的疾病的病理学，大多是未知的。亟需治疗G蛋白偶联受体介导的疾病。
技术实现思路
本专利技术部分地基于对新颖G蛋白偶联受体——人MrgprX4和鼠MrgprA1——的鉴别。MrgprX4和MrgprA1在具体类型的固有免疫细胞内被表达，介导史蒂文斯-约翰逊综合征(StevensJohnsonSyndromes(SJS))，并且似乎牵涉入自身免疫性疾病中。MrgprX4和MrgprA被包括拉莫三嗪(lamotrigine)和别嘌呤醇(allopurinol)在内的多种造成SJS的药物活化。此外，MrgprX4和MrgprA也在感觉神经元内被表达，且对于瘙痒感和胆汁淤积性瘙痒来说是重要的。在一些具体例中，MrgprX4和MrgprA1是胆红素的受体。如本文所述，在这一发现之前，尚未有胆红素受体被鉴别。在一些具体例中，人MrgprX4是SJS、自身免疫性疾病如多发性硬化、胆汁淤积性瘙痒和其它慢性瘙痒症的药物靶点。如本文所述，在这一发现之前，MrgprX4...
【技术保护点】
1.一种筛选药剂的方法，所述药剂调节一种或多种MrgprX4或MrgprX3 G蛋白偶联受体介导的病症或疾病，所述方法包含：/n令一个或多个表达MrgprX4或MrgprX3 G蛋白偶联受体的细胞与候选药剂接触；以及/n检测所述一个或多个细胞的应答，从而选择用于评估的所述药剂来调节所述G蛋白偶联受体介导的病症或疾病。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170616 US 62/520,8121.一种筛选药剂的方法，所述药剂调节一种或多种MrgprX4或MrgprX3G蛋白偶联受体介导的病症或疾病，所述方法包含：
令一个或多个表达MrgprX4或MrgprX3G蛋白偶联受体的细胞与候选药剂接触；以及
检测所述一个或多个细胞的应答，从而选择用于评估的所述药剂来调节所述G蛋白偶联受体介导的病症或疾病。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述细胞的应答检测为所述G蛋白偶联受体的活化。
3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括确定所述候选药剂是否调节所述G蛋白偶联受体介导的病症或疾病。
4.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述MrgprX4或MrgprX3G蛋白偶联受体介导的病症选自药物副作用、自身免疫性疾病、多发性硬化、疼痛、瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、炎症、恶性转化、皮肤病和创伤愈合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述一个或多个细胞选自免疫细胞、神经细胞和皮肤细胞。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述一个或多个细胞包含树突细胞。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述一个或多个细胞包含角化细胞。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述一个或多个细胞包含背根神经节中的初级感觉神经元。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述被检测的应答是细胞内钙的增加，或者活化也可通过肌醇磷酸酯检测评估。
10.根据权利要求9所述的方法，其中通过鉴别细胞内钙的增加或通过肌醇磷酸酯检测来检测MrgprX3或MrgprX4的活化。
11.一种治疗受试者体内G蛋白偶联受体介导的病症的方法，所述方法包括：
将有效量的MrgprX3拮抗剂和/或MrgprA6拮抗剂给药至所述受试者，从而治疗所述G蛋白偶联受体介导的病症。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述G蛋白偶联受体介导的病症选自疼痛、瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、炎症、恶性转化、皮肤病和/或创伤愈合。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述拮抗剂包含抗体或其片段、结合蛋白、多肽、或它们的任意组合。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述拮抗剂包含小分子或核酸分子。
15.一种治疗受试者体内G蛋白偶联受体介导的病症的方法，所述方法包括：
将有效量的MrgprX3激动剂和/或MrgprA6激动剂给药至所述受试者，从而治疗所述G蛋白偶联受体介导的病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述G蛋白偶联受体介导的病症选自瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、炎症、和/或皮肤病和/或创伤愈合。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述激动剂包含抗体或其片段、结合蛋白、多肽、或它们的任意组合。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述激动剂包含小分子或核酸分子。
19.一种治疗受试者体内G蛋白偶联受体介导的病症的方法，所述方法包括：
将有效量的MrgprX4拮抗剂和/或MrgprA1拮抗剂给药至所述受试者，从而治疗所述G蛋白偶联受体介导的病症。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述G蛋白偶联受体介导的病症选自药物副作用、自身免疫性疾病、多发性硬化、疼痛、瘙痒和胆汁淤积性瘙痒。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述拮抗剂包含抗体或其片段、结合蛋白、多肽、或它们的任意组合。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述拮抗剂包含小分子或核酸分子。
23.一种治疗受试者体内G蛋白偶联受体介导的病症的方法，所述方法包括：
将有效量的MrgprX4激动剂和/或MrgprA1激动剂给药至所述受试者，从而治疗所述G蛋白偶联受体介导的病症。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述G蛋白偶联受体介导的病症选自疼痛、瘙痒和胆汁淤积性瘙痒。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述拮抗剂包含抗体或其片段、结合蛋白、多肽、或它们的任意组合。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述激动剂包含小分子或核酸分子。
27.一种减轻受试者体内由给药化合物诱发的药物副作用的严重性的方法，所述方法包括：
将所述化合物给药至受试者；
将MrgprA1拮抗剂和/或MrgprX4拮抗剂给药至所述受试者，从而减轻所述受试者体内的药物副作用的严重性。
28.一种确定受试者是否具有增加的发展出对于化合物的药物副作用的风险的方法，所述方法包括：
从具有或处于发展出对化合物的药物副作用风险下的受试者获得测试样本；
测定所述测试样本内至少一种G蛋白偶联受体基因的表达水平；
将所述测试样品中所述G蛋白偶联受体基因的表达水平与参考样品中所述G蛋白偶联受体基因的表达水平比较；以及
如果所述测试样本中所示G蛋白偶联受体基因的表达水平不同于所述参考样本中所示G蛋白偶联受体基因的表达水平，则确定给药所述化合物至所述患者将诱发药物副作用。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述G蛋白偶联受体基因是MrgprA1或MrgprX4。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述MrgprA1或MrgprX4是突变体。
31.一种治疗G蛋白偶联受体介导的病症或疾病的药物组合物，所述组合物包含有效量的G蛋白偶联受体拮抗剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述G蛋白偶联受体拮抗剂是MrgprX4或MrgprX3拮抗剂。
33.根据权利要求31或32所述的药物组合物，其中所述拮抗剂选自抗体或其片段、结合蛋白、多肽、小分子、核酸、或它们的任意组合组成的组。
34.一种治疗G蛋白偶联受体介导的病症或疾病的药物组合物，所述组合物包含有效量的G蛋白偶联受体激动剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述G蛋白偶联受体拮抗剂是MrgprX4或MrgprX3激动剂。
36.根据权利要求34或35所述的药物组合物，其中所述激动剂选自抗体或其片段、结合蛋白、多肽、小分子、核酸、或它们的任意组合组成的组。
37.一种试剂盒，其包含：1)根据权利要求31至36中任一项所述的药物组合物，以及2)用于治疗所述G蛋白偶联受体病症或疾病的书面使用说明。
38.根据权利要求37所述的试剂盒，其中所述书面使用说明用于治疗药物副作用、自身免疫性疾病、多发性硬化、疼痛、瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、炎症、恶性转化、皮肤病和/或创伤愈合。
39.一种单离细胞，其包含重组核酸，所述重组核酸表达mas相关的G蛋白偶联受体成员X3(MrgprX3)或MrgprA6。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：X·董，C·瓦萨达，S·H·斯奈德，J·梅西翁，Y·程，N·利姆詹亚翁，X·董，
申请(专利权)人：约翰·霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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