新的谷氨酰胺拮抗剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了谷氨酰胺拮抗剂及其在治疗肿瘤、免疫、和神经疾病中的用途。还公开了一种用于治疗肿瘤、免疫、感染或神经疾病或病症的方法，所述方法包含给予有此需要的对象治疗有效量的本公开的谷氨酰胺拮抗剂或其药物组合物。还公开了一种增强免疫检查点抑制剂的效果、使对象能够响应免疫检查点抑制剂、或使免疫检查点抑制剂的毒性或剂量或治疗的数量减少的方法，其包括给予有此需要的对象治疗有效量的本公开的谷氨酰胺拮抗剂或其药物组合物和免疫检查点抑制剂。还公开了治疗检查点抑制剂疗法难治的肿瘤、免疫、感染或神经疾病或病症的方法，所述方法包含给予有此需要和有难治性疾病或病症的对象治疗有效量的本公开的谷氨酰胺拮抗剂或其药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的谷氨酰胺拮抗剂及其用途联邦资助研究或开发本专利技术是在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)授予的P30MH075673-S1下于政府资助下完成。政府对本专利技术拥有一定的权利。
技术介绍
谷氨酰胺拮抗剂，如6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)和氮杂-丝氨酸，在许多发表的临床前和几项临床研究中已显示出广泛的抗病毒(AntiviralRes.1997；33(3):165-75；AntiviralRes.1994；25(3-4):269-79)、抗感染(J.Bacteriol.1965；89:1348-53)、抗癌(例如，参见Yoshioka等人,1992；TokushimaJ.Exp.Med.39(1-2):69-76)、抗炎、和免疫抑制活性(Kulcsar等人,2014；111:16053-58；Maciolek等人,2014；CurrOpinImmunol.27:60-74；Carr等人,2010；JImmunol.185:1037-1044；Colombo等人,2010；ProcNatlAcadSciUSA.107:18868-73)，以及惊厥抑制(ProcRSocLondBBiolSci.1984Apr24；221(1223):145-68)、抑制多发性硬化(Tohoku,J.Exp.Med.2009；217(2):87-92)、抑制癫痫和病毒性脑炎(J.Neurovirol.2015Apr；21(2):159-73)。然而，当以治疗剂量水平给予这样的谷氨酰胺拮抗剂时出现的严重毒性(例如，剂量限制性GI毒性，如口腔黏膜炎、胃出血、恶心和呕吐、以及腹痛)妨碍了其临床开发。先前减轻与谷氨酰胺拮抗剂、如DON有关的严重毒性的尝试没有成功。例如，划分每日剂量并每四到六小时给予DON显然地倍增了DON的潜在毒性(MaGill等，1957)。在另一个实例中，在一项临床试验发表后，一项治疗开发也中止了，该治疗开发涉及将DON和PEG化谷氨酰胺酶一起给药以降低血浆谷氨酰胺，从而降低DON的剂量。
技术实现思路
本专利技术提供谷氨酰胺拮抗剂及其在治疗肿瘤、免疫、和神经疾病中的用途。在特定方面中，本专利技术提供具有式(I)的结构的化合物：其中：m是选自1、2、3、4、5、6、7、和8的整数；X1选自–O–和–(CH2)p–，其中p是选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8的整数；R是H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、三(烷基)铵、和四(烷基)铵；R3、R5、和R7分别独立地选自H、C1-C6烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；R6选自H、–(CH2)t–CH(NH–C(CH3)(＝O))–(CH2)t–R9、–C(＝O)–X2–R10、和一个或多个取代或未取代的氨基酸，其中一个或多个取代或未取代的氨基酸通过一个或多个取代或未取代的氨基酸的羧基部分和与R6相邻的氮原子结合，其中X2存在或不存在，如果存在，则选自–O–、–O–(CH2)q–、–(CH2)t–、和–(CH2)v–CH＝CH–(CH2)v–，其中q和t分别独立地选自1、2、3、4、5、6、7、和8，每个v独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8，并且R9和R10分别独立地选自直链或支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且R8选自H和–C(＝O)–R11，其中R11为取代或未取代的烷基；或其酯或药学上可接受的盐。在特定方面中，本专利技术提供具有式(Ia)的结构的化合物：其中：m是选自1、2、3、4、5、6、7、和8的整数；X1选自–O–和–(CH2)p–，其中p是选自1、2、3、4、5、6、7、和8的整数；R1和R2分别独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、三(烷基)铵、或四(烷基)铵，其中R1和R2可相同或不同，或者R1和R2可一起形成C3-C6环烷基环；R3、R5、和R7分别独立地选自H、C1-C6烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；R6选自H、–(CH2)t–CH(NH–C(CH3)(＝O))–(CH2)t–R9、–C(＝O)–X2–R10、和一个或多个取代或未取代的氨基酸，其中一个或多个取代或未取代的氨基酸通过一个或多个取代或未取代的氨基酸的羧基部分和与R6相邻的氮原子结合，其中X2存在或不存在，如果存在，则选自–O–、–O–(CH2)q–、–(CH2)t–、和–(CH2)v–CH＝CH–(CH2)v–，其中q和t分别独立地选自1、2、3、4、5、6、7、和8，每个v独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8，并且R9和R10分别独立地选自直链或支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且R8选自H和–C(＝O)–R11，其中R11为取代或未取代的烷基；或其酯或药学上可接受的盐。在特定方面中，本专利技术提供具有式(Ia)的结构的化合物：其中：m是选自2、3、4、5、和6的整数；X1选自–O–和–(CH2)–；R1和R2分别独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C4-C8环烯基、取代的C4-C8环烯基、三(C1-C6烷基)铵、和四(C1-C6烷基)铵，其中R1和R2可相同或不同，或者R1和R2可以与它们所键合的碳一起形成C3-C8环烷基；R3、R5、和R7分别独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、包含至少一个选自O、S、N的杂原子的C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基和包含至少一个选自O、S、N的杂原子的C4-C10杂芳基；R6选自H、–(CH2)t–CH(NH–C(CH3)(＝O))–(CH2)t–R9、–C(＝O)–X2–R10、和一个或多个取代或未取代的氨基酸，其中一个或多个取代或未取代的氨基酸通过一个或多个取代或未取代的氨基酸的羧基部分和与R6相邻的氮原子结合，其中X2存在或不存在，如果存在，则选自–O–、–O–(CH2)q–、–(CH2)t–、和–(CH2)v–CH＝CH–(CH2)v–，其中q和t分别独立地选自1、2、3、4、5、6、7、和8，每个v独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8，并且R9和R10分别独立地选自直链或支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且R8选自H和–C(＝O)–R11，其中R11为取代或未取代的C1-C6；或其酯或药学上可接受的盐。在另一个方面本专利技术提供具有式(Ib)-(Ie)中的任一个的化合物：其中R1-R3和R5-R8如式(Ia)中所定义。本公开还提供一种药物组合物，其包含本专利技术的化合物和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171006 US 62/569,118;20180907 US 62/728,2141.一种具有式(I)的结构的化合物：



其中：
m是选自1、2、3、4、5、6、7、和8的整数；
X1选自–O–和–(CH2)p–，其中p是选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8的整数；
R是H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、三(烷基)铵、和四(烷基)铵；
R3、R5、和R7分别独立地选自H、C1-C6烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
R6选自H、–(CH2)t–CH(NH–C(CH3)(＝O))–(CH2)t–R9、–C(＝O)–X2–R10、和一个或多个取代或未取代的氨基酸，其中一个或多个取代或未取代的氨基酸通过一个或多个取代或未取代的氨基酸的羧基部分和与R6相邻的氮原子结合，其中X2存在或不存在，如果存在，则选自–O–、–O–(CH2)q–、–(CH2)t–、和–(CH2)v–CH＝CH–(CH2)v–，其中q和t分别独立地选自1、2、3、4、5、6、7、和8，每个v独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8，并且R9和R10分别独立地选自直链或支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
R8选自H和–C(＝O)–R11，其中R11为取代或未取代的烷基；
或其酯或药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：



其中：
m是选自1、2、3、4、5、6、7、和8的整数；
X1选自–O–和–(CH2)p–，其中p是选自1、2、3、4、5、6、7、和8的整数；
R1和R2分别独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、三(烷基)铵、和四(烷基)铵，其中R1和R2可相同或不同，或者R1和R2可一起形成C3-C6环烷基；
R3、R5、和R7分别独立地选自H、C1-C6烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；
R6选自H、–(CH2)t–CH(NH–C(CH3)(＝O))–(CH2)t–R9、–C(＝O)–X2–R10、和一个或多个取代或未取代的氨基酸，其中一个或多个取代或未取代的氨基酸通过一个或多个取代或未取代的氨基酸的羧基部分和与R6相邻的氮原子结合，其中X2存在或不存在，如果存在，则选自–O–、–O–(CH2)q–、–(CH2)t–、和–(CH2)v–CH＝CH–(CH2)v–，其中q和t分别独立地选自1、2、3、4、5、6、7、和8，每个v独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8，并且R9和R10分别独立地选自直链或支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基；并且
R8选自H和–C(＝O)–R11，其中R11为取代或未取代的烷基；
或其酯或药学上可接受的盐。


3.如权利要求2所示的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)-(Ie)中任一个结构：





4.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(If)的结构：





5.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ig)的结构：



其中R1、R2、和R11分别独立地为烷基。


6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ih)的结构：





7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R6是H。


8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是：





9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R6是–(CH2)t–CH(NH–C(CH3)(＝O))–(CH2)t–R9。


10.如权利要求9所述的化合物，其中每个t为1且R9为芳基。


11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物是：





12.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R6是–C(＝O)–X2–R10。


13.如权利要求12所述的化合物，其中X2存在且为–O–。


14.如权利要求13所述的化合物，其中R10选自叔丁基和金刚烷基。


15.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是：

【专利技术属性】
技术研发人员：B·思路十，R·赖斯，P·马也，L·特诺拉，K·诺夫那，J·阿尔特，
申请(专利权)人：约翰·霍普金斯大学，捷克共和国有机化学与生物化学研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US