癌症患者根据脾酪氨酸激酶进行分层制造技术

由于缺乏更为精准的分层预测，有些靶向抑制剂的有效率更低。因此，探寻新型敏感标志物对提高临床有效率、规避过度治疗意义重大，尤其是对目前由于缺乏精准分层而使得有效率很低的靶向治疗。本发明专利技术涉及癌症患者根据脾酪氨酸激酶进行分层，以及藉此提供改善的治疗响应。特别是，本发明专利技术提供了一种富集激酶抑制剂敏感性群体的方法，其包括：测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和选择SYK水平高于参比SYK水平的受试者作为激酶抑制剂敏感性群体。本发明专利技术还提供了相应设计的试剂盒及其用途。

【技术实现步骤摘要】
癌症患者根据脾酪氨酸激酶进行分层
本专利技术涉及癌症患者根据脾酪氨酸激酶(Spleentyrosinekinase，SYK)进行分层，以及藉此提供改善的治疗响应。
技术介绍
靶向患者的“驱动基因”的个体化治疗已经成为肿瘤治疗的主流趋势并极大推动了抗肿瘤药物的研发进程。非小细胞肺癌(NSCLC)是靶基因驱动下的个性化精准治疗的经典范例。针对受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体EGFR突变的小分子抑制剂吉非替尼(Gefitinib，商品名为易瑞沙，Iressa)的成功应用，开启了基于分子分型的个体化治疗的全新时代。目前有超过20种分子分型得到揭示，包括肝细胞生长因子受体(c-Met)、表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、成纤维生长因子受体(FGFR)、人表皮生长因子受体-2(HER2)、c-ROS原癌基因1(ROS1)、转染期间重排激酶(Rearrangedduringtransfection，RET)等，这些激酶介导肿瘤细胞的增殖、存活、运动等，且与肿瘤预后不良密切相关。相关激酶靶标在其他实体瘤中也是重要分子分型靶点。然而，靶向药物临床应用的共性问题也日益凸显。首先，不容忽视的事实是，以驱动基因作为敏感标志物指示的潜在敏感人群并不等同于治疗有效人群。例如，在EGFR基因突变(EGFRmutation)的候选敏感人群中，吉非替尼客观有效率不过是50％-70％；在ALK融合蛋白(ALKfusion)阳性的群体中，ALK抑制剂的有效率在40-70％不等。由于缺乏更为精准的分层预测，有些靶向抑制剂的有效率更低。譬如c-Met抑制剂在已知的敏感标志物MET扩增(METamplification)或者14外显子缺失(exon14deletion)指示的群体中的有效率只有50％左右，而在并非公认为c-Met抑制剂的敏感标志物c-Met过表达(c-Metoverexpression)指示的群体中有效率更低，而c-Met过表达群体在NSCLC中占据比较高的比例。因此，探寻新型敏感标志物对提高临床有效率、规避过度治疗意义重大，尤其是对目前由于缺乏精准分层而使得有效率很低的靶向治疗。其次，即使对于初治有效的患者，用药一段时间后往往发生药物疗效丧失，出现获得性耐药。进行耐药机制的研究，并在此基础上探明能够克服耐药的用药方案，有助于延长药物的临床使用寿命，体现精准医疗的精髓。本专利技术通过根据脾酪氨酸激酶对癌症患者进行分层解决了上述问题。
技术实现思路
不同的细胞表型特征表征不同的细胞状态，且与药物的响应密切相关。在本专利技术中，专利技术人采用上皮/间充质细胞状态表型评分综合组学分析，结合细胞实验、PDX模型以及临床样本，以c-Met抑制剂作为探针，并拓展平行测试了EGFR抑制剂、ALK抑制剂、HER2抑制剂等，揭示了脾酪氨酸激酶高表达通过维持上皮细胞表型状态，跨越激酶分子分型，共性指示激酶抑制剂的有效性。更为重要的是，SYK高表达联合原先不被认可为临床可用的敏感标志物的c-Met过表达，可以在患者群体中，尤其是在c-Met过表达群体中有效富集c-Met抑制剂有效群体，是c-Met抑制剂的新型敏感标志物，极大拓展用药群体；而且c-Met过表达联合SYK阳性有望替代目前所用的检测MET基因扩增的经典敏感标志物。此外，还发现通过促进SYK水平，可以提高对激酶抑制剂的敏感性，降低或消除原发性耐药或获得性耐药。SYK水平的促进可以直接或间接实现，例如通过对负调控SYK的TGF-β1通路或SYK基因启动子甲基化等进行抑制。在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了利用高SYK富集激酶抑制剂敏感性群体的各种相关实施方式。本专利技术提供了一种富集激酶抑制剂敏感性群体的方法，其包括：测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和选择SYK水平高于参比SYK水平的受试者作为激酶抑制剂敏感性群体。本专利技术还提供了一种筛选激酶抑制剂敏感性受试者的方法，其包括：测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和选择SYK水平高于参比SYK水平的受试者作为激酶抑制剂敏感性受试者。本专利技术还提供了一种具有激酶异常相关疾病的受试者的分群的方法，其包括：测定所述受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和将SYK水平高于参比SYK水平的受试者分群为激酶抑制剂敏感性受试者。本专利技术还提供了一种治疗受试者中的激酶异常相关疾病的方法，其包括：测定所述受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和向SYK水平高于参比SYK水平的受试者施用激酶抑制剂。本专利技术还提供了一种试剂盒，其包括：(1)用于测定受试者的SYK水平的试剂；和，任选地(2)激酶抑制剂。本专利技术还提供了用于测定受试者的SYK水平的试剂用于富集激酶抑制剂敏感性群体、筛选激酶抑制剂敏感性受试者或者分群具有激酶异常相关疾病的受试者的用途。本专利技术还提供了用于测定受试者的SYK水平的试剂在制备用于富集激酶抑制剂敏感性群体、筛选激酶抑制剂敏感性受试者或者分群具有激酶异常相关疾病的受试者的试剂盒中的用途。本专利技术还提供了用于测定受试者的SYK水平的试剂和激酶抑制剂用于治疗受试者中的激酶异常相关疾病的用途。本专利技术还提供了用于测定受试者的SYK水平的试剂和激酶抑制剂在制备用于治疗受试者中的激酶异常相关疾病的试剂盒中的用途。在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了利用低SYK+高TGF-β1/SYK基因启动子甲基化指示激酶抑制剂耐药性人群的各种相关实施方式。本专利技术提供了一种富集激酶抑制剂耐药性群体的方法，其包括：测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；测定受试者的TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平并与参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平相比较；和选择SYK水平低于参比SYK水平且TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平高于参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平的受试者作为激酶抑制剂耐药性群体。本专利技术还提供了一种筛选激酶抑制剂耐药性受试者的方法，其包括：测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；测定受试者的TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平并与参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平相比较；和选择SYK水平低于参比SYK水平且TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平高于参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平的受试者作为激酶抑制剂耐药性受试者。本专利技术还提供了一种具有激酶异常相关疾病的受试者的分群的方法，其包括：测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；测定受试者的TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平并与参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平相比较；和将SYK水平低于参比SYK水平且TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平高于参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平的受试者分群为激酶抑制剂耐药性受试者。本专利技术还提供了一种试剂盒，其包括：(1)用于测定受试者的SYK水平的试剂；和(2)用于测定受试者的TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平的试剂。本专利技术还提供了用于测定受试者的SYK水平的试剂和用于测定受试者的TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平的试剂用于富集激酶抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富集激酶抑制剂敏感性群体的方法，其包括：/n测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和/n选择SYK水平高于参比SYK水平的受试者作为激酶抑制剂敏感性群体。/n

【技术特征摘要】
1.一种富集激酶抑制剂敏感性群体的方法，其包括：
测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和
选择SYK水平高于参比SYK水平的受试者作为激酶抑制剂敏感性群体。


2.一种筛选激酶抑制剂敏感性受试者的方法，其包括：
测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和
选择SYK水平高于参比SYK水平的受试者作为激酶抑制剂敏感性受试者。


3.一种具有激酶异常相关疾病的受试者的分群的方法，其包括：
测定所述受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和
将SYK水平高于参比SYK水平的受试者分群为激酶抑制剂敏感性受试者。


4.一种治疗受试者中的激酶异常相关疾病的方法，其包括：
测定所述受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；和
向SYK水平高于参比SYK水平的受试者施用激酶抑制剂。


5.一种试剂盒，其包括：
(1)用于测定受试者的SYK水平的试剂；和，任选地
(2)激酶抑制剂。


6.用于测定受试者的SYK水平的试剂用于富集激酶抑制剂敏感性群体、筛选激酶抑制剂敏感性受试者或者分群具有激酶异常相关疾病的受试者的用途。


7.用于测定受试者的SYK水平的试剂在制备用于富集激酶抑制剂敏感性群体、筛选激酶抑制剂敏感性受试者或者分群具有激酶异常相关疾病的受试者的试剂盒中的用途。


8.用于测定受试者的SYK水平的试剂和激酶抑制剂用于治疗受试者中的激酶异常相关疾病的用途。


9.用于测定受试者的SYK水平的试剂和激酶抑制剂在制备用于治疗受试者中的激酶异常相关疾病的试剂盒中的用途。


10.一种富集激酶抑制剂耐药性群体的方法，其包括：
测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；
测定受试者的TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平并与参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平相比较；和
选择SYK水平低于参比SYK水平且TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平高于参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平的受试者作为激酶抑制剂耐药性群体。


11.一种筛选激酶抑制剂耐药性受试者的方法，其包括：
测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；
测定受试者的TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平并与参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平相比较；和
选择SYK水平低于参比SYK水平且TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平高于参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平的受试者作为激酶抑制剂耐药性受试者。


12.一种具有激酶异常相关疾病的受试者的分群的方法，其包括：
测定受试者的SYK水平并与参比SYK水平相比较；
测定受试者的TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平并与参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平相比较；和
将SYK水平低于参比SYK水平且TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平高于参比TGF-β1或SYK基因启动子甲基化水平的受试者分群为激酶抑制剂耐药性受试者。

【专利技术属性】
技术研发人员：耿美玉，丁健，艾菁，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31