一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体提供了一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法。包括以下步骤：(1)将化合物I、氧化催化剂和相转移催化剂溶于有机溶剂A中，分别加入碱的缓冲溶液和氧化剂，反应得到化合物II；(2)将化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热溶解，加入纯化水，析出固体，过滤，干燥，得化合物II精制品。本发明专利技术技术制备的瑞舒伐他汀侧链中间体的收率高于95％，HPLC纯度大于99.70％，产生的羧酸杂质低于0.2％。且本发明专利技术工艺反应条件温和，无需超低温、无水等苛刻的反应条件，反应过程无恶臭气体产生，环境友好且易于放大生成，反应温度易于实现，利于工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准上市，2006年在中国获得批准并上市，目前已在众多国家上市，是广泛使用的他汀类药物之一。(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物II)是合成瑞舒伐他汀、匹伐他汀等他汀类原料药的关键中间体，可由(4R-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物I)氧化得到。反应方程式如下所示：目前，文献报道的氧化(4R-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法主要有Swern氧化法、Dess-Martin氧化、TEMPO/NaBr/NaClO(或TCCA)氧化、吡啶三氧化硫络合物氧化(Parikh-Doering氧化)等。美国专利US4970313A和中国专利CN1876644A(申请号CN200610052219.1)报道了Swern氧化法，该方法以草酰氯为活化剂，草酰氯在室温下易分解产生氯化氢气体，对设备有较强的腐蚀性。另外，此反应需要-78℃的超低温下进行，能耗高，且会产生恶臭的二甲硫醚副产物，对大气环境造成污染。中国专利CN102617540A(申请号CN201210117031.6)报道了以三氧化硫吡啶络合物为氧化剂制备(4R-Cis)-6醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法，该方法中使用的吡啶三氧化硫络合物成本较高，且具有较强的腐蚀性。反应过程产生的吡啶难以完全去除，影响产品质量。美国专利US7161004B2和欧洲专利EP2351762B1报道了NaClO为氧化剂、TEMPO为催化剂制备(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法。反应在有机溶剂和水的两相体系内进行，若体系碱性较强会导致叔丁酯水解，影响收率。因此，需预先将NaClO溶液调至特定的pH值，缓慢滴加至反应体系，操作繁琐，不利于工业化生产。采用上述方法得到的(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯大多数为油状物，稳定性差，难以长期存放。且上述工艺易产生过度氧化的羧酸杂质(通式如下所示)，不易去除，影响产品质量。
技术实现思路
针对以上问题，本专利技术提供了瑞舒伐他汀侧链中间体((4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)的制备方法。一种制备瑞舒伐他汀侧链中间体的方法，具体包括以下步骤：(1)将化合物I、氧化催化剂和相转移催化剂溶于有机溶剂A中，分别加入碱的缓冲溶液和氧化剂，反应得到化合物II粗品；(2)将化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热溶解，加入纯化水，析出固体，过滤，干燥，得化合物II精制品；所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中氧化剂为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中化合物I与氧化剂的摩尔比为1：1.2～1.6。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中相转移催化剂选自四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵和苄基三乙基氯化铵中的一种。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中有机溶剂A选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙酸甲酯、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中碱选自碳酸钾/碳酸氢钠、碳酸钠/碳酸氢钾、碳酸钠/碳酸氢钠、碳酸钾/碳酸氢钾中的一组。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中碱的缓冲溶液pH值为7.5～8.5。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(1)中氧化催化剂选自TEMPO、4-MeO-TEMPO、4-AcHN-TEMPO、4-NC-TEMPO和4-BzO-TEMPO中的一种。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中所述的有机溶剂B选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇和二氧六环中的一种或几种；化合物II粗品与有机溶剂B的质量体积比为1：1～3，其中质量以g计，体积以mL计。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中化合物II粗品与纯化水的质量体积比为1：3～7，其中质量以g计，体积以mL计。以下进一步详述本专利技术的制备方案：(1)将化合物I、氧化催化剂、相转移催化剂加入有机溶剂A中，加入pH为7.5～8.5的缓冲溶液，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，搅拌反应，反应结束后，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，浓缩得到(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯粗品，即化合物II粗品。(2)将化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热搅拌溶解，缓慢滴加纯化水，析出白色固体，过滤，干燥，得(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯精制品，即化合物II精制品。优选地，步骤(1)中氧化催化剂的用量为化合物I摩尔量的0.5％～1.5％。进一步优选地，步骤(1)中氧化催化剂的用量为化合物I摩尔量的1.0％。优选地，步骤(1)中相转移催化剂用量为化合物Ⅰ摩尔量的1％～8％。进一步优选地，步骤(1)中相转移催化剂用量为化合物Ⅰ摩尔量的5％。优选地，步骤(1)中化合物I与碱的缓冲溶液的质量体积比为1：6～15，其中质量以g计，体积以mL计。进一步优选地，步骤(1)中化合物I与碱的缓冲溶液的质量体积比为1：10，其中质量以g计，体积以mL计。优选地，步骤(1)中化合物I与有机溶剂A的质量体积比为1:6～15，其中质量以g计，体积以mL计。进一步优选地，步骤(1)中化合物I与有机溶剂A的质量体积比为1:10，其中质量以g计，体积以mL计。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中所述的有机溶剂B选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇和二氧六环中的一种或几种。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中化合物II粗品与纯化水的质量体积比为1：3～7，其中质量以g计，体积以mL计。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中所述的加热温度为35～50℃。所述的瑞舒伐他汀侧链中间体制备方法，步骤(2)中所述的降温温度为0～15℃。优选地，步骤(2)中化合物II粗品与有机溶剂B的质量体积比为1：1～3，其中质量以g计，体积以mL计。本专利技术相对于现有技术取得了以下有益效果：(1)反应条件温和，无需超低温、无水等苛刻的反应条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将化合物I、氧化催化剂和相转移催化剂溶于有机溶剂A中，分别加入碱的缓冲溶液和氧化剂，反应得到化合物II粗品；/n(2)将化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热溶解，加入纯化水，析出固体，过滤，干燥，得化合物II精制品；/n

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物I、氧化催化剂和相转移催化剂溶于有机溶剂A中，分别加入碱的缓冲溶液和氧化剂，反应得到化合物II粗品；
(2)将化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热溶解，加入纯化水，析出固体，过滤，干燥，得化合物II精制品；





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氧化剂为N-氯代丁二酰亚胺；化合物I与氧化剂的摩尔比为1：1.2～1.6。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵和苄基三乙基氯化铵中的一种；相转移催化剂用量为化合物Ⅰ摩尔量的1％～8％。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙酸甲酯、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或几种；化合物I与有机溶剂A的质量体积比为1:6～15，其中质量以g计，体积以mL计。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱的缓冲溶液中碱选自碳酸钾/碳酸氢钠、碳酸钠/碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文波，王学应，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37