制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法。具体公开了一种用于制备碘比醇的中间体M1 5‑(2‑异丙基‑1,3‑二氧己环‑5‑羰酰基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸。此外，本发明专利技术还公开了所述中间体M1的制备方法以及由该中间体制备碘比醇的方法。本发明专利技术的中间体活性高、易制备，由该中间体合成碘比醇的方法时间短，合成方法简单，综合成本低，且反应目标物的产率和纯度高，因此适用于工业化生产。

Methods, intermediates and preparation methods of iodophors

【技术实现步骤摘要】
制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法
本专利技术涉及造影剂碘比醇、其中间体及其制备方法。
技术介绍
碘比醇(Iobitrido1)是法国加柏公司(Guerbet)首先研制出的一种非离子型含碘造影剂，其商品名为三代显(Xenetix)。碘比醇具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，因而广泛应用于尿路静脉造影、动脉造影、静脉血管数字减影、头颅和全身计算机断层扫描中，以辅助对目标组织或器官进行诊断。碘比醇的标准命名为5-(3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基)-N”,N”-二甲基-N’,N”-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺，结构式如下：由于碘比醇的合成难度大，目前全球无仿制药，且关于合成碘比醇的路线少有公开和报道。法国加柏公司的中国专利CN89103735.7中公开了几种碘比醇类似物的合成方法。其实施例1按以下线路合成了一种碘比醇的衍生物，5-(3-羟基-2-(羟甲基)-N-(2,3-二羟丙基)丙酰胺基)-N’,N”-双(2-羟乙基)-2,4,6-三碘间苯酰胺：实施例1在该实施例中，以5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯为起始物经四天反应得到5位氨基的酰胺化产物5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-甲酰胺基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯，产率仅64％。5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯5位的氨基的反应活性极低，以该化合物为起始物虽然原料成本较低，但是第一步反应时间过长，产率也不理想，导致整体反应路线效率低下、收率低，难以达到满意效果。法国加柏公司的美国同族专利US5,043,152的实施例5公开了一种碘比醇的合成方法。该方法中由5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-甲酰胺基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯的合成碘比醇的方法。该实施例虽未公开如何得到该起始物，该专利的实施例1与上述中国专利的实施例1相同，因此，若以相同的起始物制备碘比醇，则同样存在以5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯为起始物的反应活性过低的问题。此外，该方法以柱层析的方法对最终产物进行提纯，因此，难以进行工业化应用。中国专利CN103254095B也公开了一种碘比醇的合成方法，其合成线路如下：该合成方法以5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-甲酰胺基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯为起始原料合成碘比醇。该方法未公开是如何获得该起始原料的。该方法在第一步骤中以过量的甲氨基丙二醇来进行胺化，随后需要通入氯化氢气体以使过量的甲氨基丙二醇成盐并进而析出以除去。然而该方法需多次进行冷却和过滤以尽可能的除去未反应的原料，而且除盐效果不彻底。此外，中间体多羟基化合物5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-甲酰胺基)-N’,N”-二甲基-N’,N”-二-(二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺为粘稠状物，不利于后续操作。此外，第二步脱除羟基保护时需在诸如盐酸、硫酸等强酸条件下进行，随后再用碱中和酸，蒸干水后，将粘稠物溶于乙醇以除去无机盐，最后除去乙醇获得粗产物。该步骤中，因为除酸步骤不能彻底除去酸，而碘比醇为多羟基化合物，在有少量酸的存在下容易吸湿，所以获得的粗产物为粘稠物。采用无机强酸脱保护后，为了进一步提纯碘比醇，需要使用氢离子型和氢氧根型离子交换树脂，以彻底除去无机盐。如果要循环使用离子交换树脂，还需要对树脂进行再生。因此，该方法也存在操作复杂，综合成本高，难以进行大规模生产的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种至少克服了一种以上缺陷的合成碘比醇的方法。为达到本专利技术目的，本专利技术公开了一种用于制备碘比醇的中间体5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-羰酰基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸，具有以下结构式：本专利技术还公开了一种制备中间体M1的方法，所述中间体M1为5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-羰酰基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸，所述方法包括以式SM1所示化合物与式SM2所示化合物，在酰氯化试剂的存在下进行酰胺化反应的步骤：其中，式SM1中，R1、R2可以独立地为H、C1～C4烷基，其中，当R1、R2同时为H时，直接生成中间体M1；当R1、R2不同时为H时，先生成式M0所示化合物，再经水解反应生成M1，其中，所述酰氯化试剂选自由三光气、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷组成的组中的至少一种。进一步地，式SM2所示化合物事先溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺DMAc或二甲基甲酰胺DMF。更进一步地，其中，将所述酰氯化试剂的溶液滴加到式SM2所示化合物的溶液中，进行酰氯化反应，接着在室温～70℃的温度下加入式SM1所示化合物进行酰胺化反应。在一些实施方式中，在0℃以下进行所述滴加和酰氯化反应，且优选在40℃～60℃的温度下进行所述酰胺化反应。本专利技术还公开了一种制备碘比醇的方法，所述方法包括由中间体M1经酰氯化反应制备化合物M2的步骤，所述化合物M2为5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-羰酰基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯，其反应式为：其中，所述酰氯化反应使用的酰氯化试剂选自由三光气、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷组成的组中的至少一种。进一步地中，其中化合物M1事先溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺DMAc或二甲基甲酰胺DMF。进一步地，将所述酰氯化试剂的溶液滴加至中间体M1的溶液中，进行酰氯化反应以形成化合物M2。在一些实施方式中，所述方法进一步包括由化合物M2与式SM3或式SM3’所示化合物在有机碱存在下，经酰胺化反应制备式M3或式M3’所示化合物的步骤，其反应式为：其中，Q1、Q2独立地选自H，以及任选被一个或多个R3取代的下列基团：C1～C10饱和或不饱和的链烃基和C6～C12芳基，其中R3独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；或者Q1、Q2形成5或6元的环烃基；其中，Q3可以相同也可以不同，优选相同，且选自任选被一个或多个R4取代的C1～C10饱和或不饱和的链烃基和C6～C12芳基，其中R4独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基。其中，所述有机碱可以选自由三乙胺、吡啶、甲基咪唑、三甲基吡啶和DIPEA组成的组中的至少一种。进一步地，所述方法进一步包括由式M3或式M3’所示化合物在酸存在下脱保护得到碘比醇的步骤，其反应式为：进一步地，所述酸为无机强酸或固体强酸；优选地，所述无机强酸为盐酸或硫酸；优选地，所述固体强酸为强酸性离子交换树脂。本专利技术还公开了一种用于制备碘比醇的中间体M3，其具有以下结构式：其中，Q1、Q2独立地选自H，以及任选被一个或多个R3取代的下列基团：C1～C10饱和或不饱和的链烃基和C6～C12芳基，其中R3独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；或者Q1、Q2形成5或6元的环烃基。...

【技术保护点】
1.一种用于制备碘比醇的中间体5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-羰酰基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸，具有以下结构式：/n

【技术特征摘要】
1.一种用于制备碘比醇的中间体5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-羰酰基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸，具有以下结构式：





2.一种制备中间体M1的方法，所述中间体M1为5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-羰酰基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸，所述方法包括以式SM1所示化合物与式SM2所示化合物，在酰氯化试剂的存在下进行酰胺化反应的步骤：



其中，式SM1中，R1、R2独立地为H、C1～C4烷基，其中，
当R1、R2同时为H时，直接生成中间体M1；
当R1、R2不同时为H时，先生成式M0所示化合物，再经水解反应生成M1，
其中，所述酰氯化试剂选自由三光气、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷组成的组中的至少一种；优选地，式SM2所示化合物事先溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺DMAc或二甲基甲酰胺DMF。


3.根据权利要求2所述的方法，其中，将所述酰氯化试剂的溶液滴加到式SM2所示化合物的溶液中，进行酰氯化反应，接着在室温～70℃的温度下加入式SM1所示化合物进行酰胺化反应；优选地，在0℃以下进行所述滴加和酰氯化反应，且优选在40℃～60℃的温度下进行所述酰胺化反应。


4.一种制备碘比醇的方法，所述方法包括由中间体M1经酰氯化反应制备化合物M2的步骤，所述化合物M2为5-(2-异丙基-1,3-二氧己环-5-羰酰基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯，其反应式为：



优选地，所述酰氯化反应使用的酰氯化试剂选自由三光气、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷组成的组中的至少一种；
更优选地，化合物M1事先溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺DMAc或二甲基甲酰胺DMF；
进一步优选地，将所述酰氯化试剂的溶液滴加至中间体M1的溶液中，进行酰氯化反应以形成化合物M2。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法进一步包括由化合物M2与式SM3或式SM3’所示化合物在有机碱存在下，经酰胺化反应制备式M3或式M3’所示化合物的步骤，其反应式为：



其中，Q1、Q2独立地选自H，以及任选被一个或多个R3取代的下列基团：C1～C10饱和或不饱和的链烃基和C6～C12芳基，其中R3独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；或者Q1、Q2形成5或6元的环烃基；
其中，Q3可以相同也可以不同，优选相同，且选自任选被一个或多个R4取代的C1～C10饱和或不饱和的链烃基和C6～C12芳基，其中R4独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
优选地，所述有机碱选自由三乙胺、吡啶、甲基咪唑、三甲基吡啶和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)组成的组中的至少一种。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法进一步包括由式M3或式M3’所示化合物在酸存在下脱保护得到碘比醇的步骤，其反应式为：



优选地，所述酸为无机强酸或固体强酸；更优选地，所述无机强酸为盐酸或硫酸；更优选地，所述固体强酸为强酸性离子交换树脂。


7.一种用于制备碘比醇的中间体M3，其具有以下结构式：



其中，Q1、Q2独立地选自H，以及任选被一个或多个R3取代的下列基团：C1～C10饱和或不饱和的链烃基和C6～C12芳基，其中R3独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；或者Q1、Q2形成5或6元的环烃基。


8.一种制备中间体式M3所示化合物的方法，所述方法包括由M2与式SM3所示化合物在有机碱存在下，经酰胺化反应制备式M3所示化合物的步骤，其反应式为：



其中，Q1、Q2独立地选自H，以及任选被一个或多个R3取代的下列基团：C1～C10饱和或不饱和的链烃基和C6～C12芳基，其中R3独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；或者Q1、Q2形成5或6元的环烃基；
优选地，所述有机碱选自由三乙胺、吡啶、甲基咪唑、三甲基吡啶和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)组成的组中的至少一种。


9.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋耀华，张勇，巫循伟，张慧鑫，刘洪，吴灵静，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：苏州科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32