一种有机中间体化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种有机中间体化合物的合成方法，该方法包括以式(II)化合物为起始原料合成式(I)化合物：

A synthetic method of organic intermediates

The invention provides a synthesis method of organic intermediate compound, which comprises the synthesis of compound of formula (I) with compound of formula (II) as starting material:

【技术实现步骤摘要】
一种有机中间体化合物的合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种有机中间体化合物的合成方法。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。2,2-二甲基-5-((芳氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮是一类重要的有机中间体，其在医药领域有着广泛的应用。例如，专利US9550735B2报道了利用其合成治疗囊性纤维化的药物Ivacaftor的合成路线。专利US20100041024报道了利用其合成RIP2激酶抑制剂。专利US8017779报道了利用其合成CB-1反向激动剂。专利US8232391报道了利用其合成二环吡唑类抗菌化合物。合成2,2-二甲基-5-((苯氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮的文献报道很多，但是目前合成2,2-二甲基-5-((苯氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮的方法极为有限，现有技术主要是利用原甲酸三乙酯HC(OEt3)、麦氏酸、胺来进行反应，受不同胺源的影响，收率不稳定，收率从20％至86％不等，反应路线如下：
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种合成2,2-二甲基-5-((芳氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮类中间体化合物的方法，该方法快速高效，受胺源变化的影响小，收率稳定，收率可维持在80-95％，有效的解决了现有合成方法单一的问题。具体地，本专利技术的技术方案如下所述：本专利技术提供了一种合成式(I)化合物的方法，其包括以式(II)化合物为起始原料；其中，R选自被选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和硝基中的一个或多个取代基所取代的苯基。在本专利技术的一些实施方式中，R基团为单取代或二取代的苯基，所述取代基选自氢、Br、Cl、I、甲基、甲氧基和硝基。在又一些实施方式中，R选自下述基团：在本专利技术的实施方式中，本专利技术的方法收率稳定，受胺源变化的影响小，收率能够稳定在当R为上述基团时，收率稳定，能够维持在75％以上。在本专利技术的实施方式中，式(I)化合物通过如下反应制备得到：其中，R基团同上文中所定义。本专利技术的方法反应温和、简单，无需严苛条件即可发生。在本专利技术的实施方式中，式(II)化合物与麦氏酸的摩尔关系为：1:1～1:2，本专利技术通过调整麦氏酸的用量，可以明显降低不同胺源对产率的影响；在一些实施方式中，当式(II)化合物与麦氏酸的摩尔比为1:1～1:1.5时，可以更大程度的降低胺源对产率的影响。在本专利技术的实施方式中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸、1,4-二氧六环中的一种或多种。本专利技术的反应在上述溶剂中或溶剂的组合中可以进行，但是反应的速率有所差异，在本专利技术中，所述溶剂中至少含有乙酸时，会得到比较满意且稳定的产率，尤其当所述溶剂为乙酸、乙酸/甲苯或乙酸/1,4-二氧六环时，反应更容易进行，收率更高。在本专利技术的实施方式中，所述反应温度为0℃至120℃，反应时间为0.08-8小时，优选为80-100℃，反应0.08-6小时。本专利技术在不高于120℃的温度中均能发生反应，但是反应速率具有较大差异，在本专利技术的一些实施方式中，当反应温度在80-100℃时，反应较为稳定，产率较高，当温度低于80℃或高于100℃时，反应速率有所下降，产率会有所降低。在本专利技术的实施方式中，所述反应在加热条件下进行，所述加热方式为油浴加热或微波加热。在本专利技术的一些实施方式中，所述油浴条件为100℃反应3-6小时，在本专利技术中，油浴温度过低或过高均不利于反应的稳定进行，比如当油浴温度低于100℃，比如为80℃时，反应时间会大大延长，且收率会有所下降；当反应温度高于100℃，比如为120℃时，反应时间相较于100℃并未有缩短，但收率有所下降。在本专利技术的实施方式中，所述微波加热的条件为微波功率100-200W，反应温度为80-100℃，反应时间为0.08-0.25小时。微波加热的方式大大加快了反应速率，相较于油浴加热，反应时间缩短了12-100倍，并且反应收率稳定。以及，本专利技术还提供了根据上述合成方法合成的式(I)化合物在作为中间体在合成治疗囊性纤维化的药物Ivacaftor或二环吡唑类抗菌化合物等药物中的应用。本专利技术的式(I)化合物是一类重要的有机中间体，在医药领域有着广泛的应用，比如式(I)化合物可用于合成治疗囊性纤维化的药物Ivacaftor，具体制备工艺可参见美国专利US9550735B2；式(I)化合物可用于合成RIP2激酶抑制剂，具体制备工艺可参见美国专利US20100041024；式(I)化合物可用于合成CB-1反向激动剂，具体制备工艺可参见US8017779；以及式(I)化合物可用于合成二环吡唑类抗菌化合物，具体制备工艺可参见美观专利US8232391。在此引用的所有专利文献的披露内容以其全文通过引用结合在此。因此，对式(I)类化合物的快捷、稳定、高收率的获得具有重大意义。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本专利技术所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本专利技术所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本专利技术的方法按照如下反应进行：其中，溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸、1，4-二氧六环；温度：0℃至120℃；反应时间0.5-8小时。加热方式选自油浴加热或微波加热。R基团选自以下结构；其中，可参照文献YingH,LishengC.AnEfficientandConvenientSynthesisofFormamidines[J].TetrahedronLetters,1997,38(31):5423-5426.中记载的方法或其他已知方法制备得到，其制备通式为：比如，R分别为时，可分别制备得到下述示例实施例中的原料其产率在80～95％之间。实施例1在一个100mL的微波反应瓶中加入磁力搅拌子，(E)-N'-(2-溴苯基)-N,N-二甲基甲脒2.27g(10.0mmol)，麦氏酸1.44g(10.0mmol)，乙酸2mL。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入微波反应器中200W，100℃反应15分钟。停止反应后，将体系自然冷至室温，硅胶柱层析分离得产物5-(((2-溴苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成式(I)化合物的方法，其包括以式(II)化合物为起始原料；/n

【技术特征摘要】
1.一种合成式(I)化合物的方法，其包括以式(II)化合物为起始原料；



其中，R选自被选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和硝基中的一个或多个取代基所取代的苯基。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法，R基团为单取代或二取代的苯基，所述取代基选自氢、Br、Cl、I、甲基、甲氧基和硝基。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述R选自下述基团：


4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式(I)化合物通过如下反应制备得到：



其中，R同权利要求1至3中任一项中所定义。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式(II)化合物与麦氏酸的摩尔比为1:1～1:2；优选为1:1～1:1.5。


6.根据权利要求4所...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹晗，刘雪静，韩迎，别福升，闫鹏，孙蕊蕊，石鹏诚，
申请(专利权)人：枣庄学院，山东省鲁南煤化工工程技术研究院，
类型：发明
国别省市：山东;37