一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法，属于京尼平衍生物制备领域。一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯；本发明专利技术合成了一类新型的甲基京尼平衍生物，具有促进尿酸转运的活性作用，并进行了相应的生物活性检测；本发明专利技术通过对京尼平进行结构修饰以此来提高其生物活性，对研发新型的促进尿酸转运的药物有着重要的现实意义；本发明专利技术的具有促进尿酸转运的一类京尼平衍生物，以栀子苷为原料进行相关的结构修饰，合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖。

【技术实现步骤摘要】
一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法
本专利技术涉及京尼平衍生物制备
，尤其涉及一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法。
技术介绍
高尿酸血症是由于体内嘌呤类物质代谢出现紊乱而引起的一种疾病，近年来的发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，且高尿酸血症有着诸多并发症，如痛风、慢性肾病等，严重威胁着人类的健康，肾脏是尿酸排泄最主要的器官，并且肾脏对尿酸的处理过程是十分复杂且精密的，尿酸在肾脏的排泄主要可以大致的简略概括为肾小球滤过、肾小管重吸收、分泌和分泌后重吸收四个过程，其中尿酸完全可以在肾小球自由过滤，随后几乎全部的尿酸都被肾小管重吸收回来，然后约一半通过近曲小管中段被分泌出来，随后又有将近40％被再吸收回到肾小管腔，最后只有10％左右的尿酸通过远曲小管被分泌出来，最终排出体外，故在这一过程，肾小管分泌尿酸能力下降或重吸收尿酸能力增强或滤过尿酸减少都会导致尿酸排泄减少而使体内尿酸水平相应升高。尿酸转运体1(URAT1)、有机阴离子转运体1(OAT1)和葡萄糖转运体9(GLUT9)是肾脏中重要的与尿酸排泄有关的转运体蛋白，这些转运蛋白对尿酸排泄的调控作用异常显著，通常也是药物治疗高尿酸血症时的重要靶点，于1976年批准上市的苯溴马隆属于苯并呋喃的衍生物，能够有效抑制URAT1和GLUT9蛋白的表达水平，从而减少对尿酸盐以及葡萄糖的重吸收，肾脏的尿酸排泄率明显增加，体内血清尿酸的浓度明显下降，因此广泛应用于临床使用，随着苯溴马隆的长期使用，临床数据发现苯溴马隆会对肝脏产生不良影响，特别是既往有肝脏疾病或饮酒史的患者其肝毒性风险明显增加，造成极大的死亡率，为此，我们提出一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在的问题，而提出的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。优选的，该京尼平衍生物的分子结构为：一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，采用以下步骤操作：S1，将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，得到反应液，TLC追踪反应进程；S2，将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平；S3，将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间；S4，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，TLC追踪反应进程；S5，步骤S4的反应结束后，洗涤反应液，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯。优选的，步骤S1中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中。优选的，步骤S1中，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。优选的，步骤S2中，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4。优选的，步骤S2中，中和反应的干燥时间为24h。优选的，步骤S3中，所述二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂。优选的，步骤S3和步骤S4中，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2，稳定的时间为15min，所述酯化反应的温度为室温，时间为3h。优选的，步骤S5中，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次。与现有技术相比，本专利技术提供了一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法，具备以下有益效果：1、该具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，首先将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中，然后将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h，得到反应液，TLC追踪反应进程，其中TLC追踪选用的展开剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝5：1；将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，中和反应的干燥时间为24h，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平，然后将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间，稳定的时间为15min，二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2；然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，酯化反应的温度为室温，时间为3h，TLC追踪反应进程，TLC追踪选用的展开剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝8:1；反应结束后，洗涤反应液，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯，其中，对甲苯磺酸可采用对氯苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯代替，所制得的黄色油状液体分别为对氯苯磺酸-甲基京尼平酯或对溴苯磺酸-甲基京尼平酯。该装置中未涉及部分均与现有技术相同或可采用现有技术加以实现，本专利技术合成了一类新型的甲基京尼平衍生物，具有促进尿酸转运的活性作用，并进行了相应的生物活性检测；本专利技术通过对京尼平进行结构修饰以此来提高其生物活性，对研发新型的促进尿酸转运的药物有着重要的现实意义；本专利技术的具有促进尿酸转运的一类京尼平衍生物，以栀子苷为原料进行相关的结构修饰，合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖。附图说明图1为本专利技术提出的化合物甲基京尼平的HR-MS谱图；图2为本专利技术中化合物1、化合物2和化合物3对相关尿酸转运蛋白mRNA表达的影响的结构示意图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。在本专利技术的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，其特征在于，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。/n

【技术特征摘要】
1.一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，其特征在于，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。


2.根据权利要求1所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，其特征在于，该京尼平衍生物的分子结构为：





3.一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，包括权利要求1或2所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，其特征在于，采用以下步骤操作：
S1，将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，得到反应液，TLC追踪反应进程；
S2，将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平；
S3，将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间；
S4，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，TLC追踪反应进程；
S5，步骤S4的反应结束后，洗涤反应液，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯。


4.根据权利要求3所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中。
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘超，孙金月，王目旋，张瑞瑞，王新坤，郭溆，王青，
申请(专利权)人：山东省农业科学院农产品研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37