一类含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一类含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物及其制备方法和作为农药的应用。本发明专利技术通式(I‑a和I‑b)对朱砂叶螨成螨表现出优异的杀虫活性，京尼平酰腙I‑b‑5在200mg/L浓度下甚至达到80％，可有效防治朱砂叶螨对多种作物的危害。此外，本发明专利技术通式(I‑a和I‑b)对鳞翅目害虫具有优异的杀虫活性，其中化合物I‑a‑14对小菜蛾的杀虫LC

A class of genipin derivatives containing ester, oxime and hydrazone fragments and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一类含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物及其制备和应用
本专利技术涉及一类含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物及其制备方法和作为农药的应用。
技术介绍
肟类化合物含有肟、肟醚或肟酯等官能团，具有优良的杀虫、杀菌、除草、抗植物病毒活性，不少品种还具有低毒、低残留等优点。自从1963年开发第一个肟酯类农药棉果威以来，相继出现涕灭威、灭多威等氨基甲酸肟酯类杀虫剂，肟磷酸酯杀虫剂辛硫磷、甲基辛硫磷和氯辛硫磷以及具有有机磷和氨基甲酸肟酯双重结构的杀虫剂磷亚威等大宗的农药品种(有机化学，2005，05，507-525+479)。南开大学邹小毛课题组(Chin.J.Org.Chem.，2015，35，100)设计合成了系列吡唑肟醚类化合物，生测结果显示具有良好杀蚊虫、豆蚜和杀螨活性。贵州大学薛伟课题组(Chin.J.Org.Chem.，2014，34，1662)设计合成系列1-芳基-5-杂环1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物，生测结果表现出一定的抗TMV活性。Park等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，3307-3312)合成的吡唑肟醚系列衍生物对人结肠癌细胞(HCT15)和人类中枢神经系统肿瘤细胞(xf-498)表现出强有效的抑制活性。腙类化合物是指分子结构中含有-NHN＝C-亚结构的化合物。其具有广泛的生物活性、较强的配位能力和多样的配位形式，可以衍生出具有抗菌、杀虫、除草、抗HIV、抗病毒以及抗癌等多种生理活性的化合物，因此在医药、农药、材料和检测等方面受到广泛的关注。目前已经商品化的品种有除草剂氟吡草腙，杀虫剂吡蚜酮和氰氟酮腙等。南开大学汪清民课题组设计合成了含酰腙结构的四氢-β-咔啉类化合物，大部分衍生物的抗TMV活性要好于商品化品种病毒唑，个别化合物的活性好于本课题组创制的高效的植物病毒病防治药剂NK-007。该组还设计合成了一系列的棉酚腙类席夫碱衍生物，发现大部分化合物表现出比棉酚芳香胺席夫碱更好的溶解性，且比母体化合物棉酚更好的抗TMV活性。在先前的工作中(J.Agric.FoodChem.，2018，66，1341-1348)，我们发现糖基-10-京尼平衍生物的生物活性要明显的高于糖基-1-京尼平衍生物。推测京尼平1位的半缩醛结构是其生物活性的关键官能团，因此希望在保留1位半缩醛结构的基础上对其10位羟基进行衍生研究。为了改变京尼平的理化性质，我们希望对京尼平的10位羟基进行进一步衍生，合成了系列的含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物。我们希望通过生物活性的筛选，能够获得具有高生物活性的京尼平酯、肟或腙衍生先导。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物及其制备和应用。与已报道化合物相比，该类化合物具有结构新颖、生物活性范围广、活性高等优点。本专利技术的含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物，其特征在于它具有如下通式(I)所示结构具体包括(I-a)和(I-b)两种形式：所述的含有酯片段的京尼平衍生物(I-a-1～13)可以按如下方法制备(方法一)：底物1与各种酰氯底物溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺和二甲氨基吡啶，室温反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(I-a-1～13)。方法一：所述的含有酯片段的京尼平衍生物(I-a-14～15)可以按如下方法制备(方法二)：底物1与三乙胺溶解在二氯甲烷中，滴加异氰酸酯底物，室温反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(I-a-14～15)。方法二：所述的含有酯片段的京尼平衍生物(I-a-16～19)可以按如下方法制备(方法三)：底物1与氢化钠溶解在四氢呋喃中，冰浴下滴加异硫氰酸酯或二甲氨基甲酰氯或硫代氯甲酸苯酯底物，室温反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(I-a-16～19)。方法三：所述的含有腙片段的京尼平衍生物(I-b-1～6)可以按如下方法制备(方法四)：底物2与有机胺溶解在无水乙醇中，回流反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(I-b-1～6)。方法四：所述的含有肟片段的京尼平衍生物(I-b-7)可以按如下方法制备(方法五)：底物3溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(I-b-7)。方法五：所述的含有肟片段的京尼平衍生物(I-b-8)可以按如下方法制备(方法六)：底物3与三乙胺和间氯苯异氰酸酯溶解在二氯甲烷中，室温反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(I-b-8)。方法六：所述的含有肟片段的京尼平衍生物(I-b-9)可以按如下方法制备(方法七)：底物3与甲氨基甲酰氯、二甲氨基吡啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中，回流反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(I-b-9)。方法七：本专利技术通式(I)中的部分化合物对朱砂叶螨成螨表现出优异的杀虫活性，京尼平酰腙I-b-5在200mg/L浓度下甚至达到80％，可有效防治朱砂叶螨对多种作物的危害。本专利技术通式(I)中的化合物对鳞翅目害虫小菜蛾、粘虫、玉米螟和棉铃虫具有优异的杀虫活性，其中化合物I-a-12对小菜蛾的杀虫LC50值为40.4mg/L(95％置信区间为23.5-69.7mg/L)，表现出了优异的杀小菜蛾活性，有作为杀小菜蛾前体药物开发的巨大前景。本专利技术通式(I)中的部分化合物对常见的14种植物致病菌具有优异的抑菌活性，可有效防治多种作物的真菌病害。具体实施方式以下结合实施例来进一步说明本专利技术，下述的实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。实施例1：I-a-1～13的合成目标化合物(I-a-1)：在50mL圆底烧瓶中加入10mL二氯甲烷，底物1(1mmol)，三乙胺(3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)，室温搅拌下滴加酰氯(1.5mmol)。待滴加完毕，室温反应至TLC监测反应完毕。加入水淬灭反应，有机相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产物，无需纯化直接进入下一步反应。将上一步粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸(1equiv)和四丁基氟化铵(1mmol/mLTHF溶液，1equiv)，升至室温反应，TLC监测反应。待反应完全，旋转蒸发脱溶，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得目标产物I-a-1淡黄色油状物，收率63％，d.r.＝10∶1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝1.2Hz，1H)，5.99-5.78(m，2H)，5.24(d，J＝7.2Hz，1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物(I)，具体为京尼平酯(I-a)和京尼平肟、京尼平腙(I-b)，/n

【技术特征摘要】
1.一类含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物(I)，具体为京尼平酯(I-a)和京尼平肟、京尼平腙(I-b)，



其特征在于通式I-a和I-b为表1、表2中所示结构的化合物：
表1






表2





2.权利要求1所述的含有酯片段的京尼平衍生物(I-a-1～13)的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：



其中RCOCl为I-a-1～13结构所示13种不同取代基的酰氯类化合物的通式。


3.权利要求1所述的含有酯片段的京尼平衍生物(I-a-14～15)的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：



其中RNCO为I-a-14～15结构所示2种不同取代基的异氰酸酯类化合物的通式。


4.权利要求1所述的含有酯片段的京尼平衍生物(I-a-16～19)的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：



其中RNCS为I-a-17～18结构所示2种不同取代基的异硫氰酸酯类化合物的通式。


5.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪清民，夏青，刘玉秀，王兹稳，宋红健，李永强，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12