罗沙司他的多晶型物和共晶制造技术

本发明专利技术提供罗沙司他的结晶形式‑γ，罗沙司他的结晶形式‑δ，制备罗沙司他的结晶形式‑γ、罗沙司他的结晶形式‑δ的方法，及其药物组合物。本发明专利技术还提供罗沙司他形式RLP、罗沙司他形式RNM和罗沙司他形式RU的共晶，它们的制备方法及其组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】罗沙司他的多晶型物和共晶
本专利技术提供罗沙司他的结晶形式、溶剂化物和共晶，其制备方法和其药物组合物。
技术介绍
罗沙司他(I)或FG-4592在化学上称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。它是HIF脯氨酰羟化酶或HIF-PH的口服小分子抑制剂，在3期临床开发中用于治疗和预防与HIF相关的病症，包括慢性肾病或CKD中的贫血、局部缺血和缺氧。美国专利号7323475B2，实施例D-81(e)，通过参考实施例D-78(d)，公开了一种在真空下通过浓缩有机相(EtOAc/甲醇)来分离罗沙司他的方法。美国专利号8883823B2公开了罗沙司他的结晶形式及其制备方法。结晶形式被指定为形式A、形式B(半水合物)、形式C(六氟丙烷-2-醇溶剂化物)和形式D(DMSO：水溶剂化物)。它进一步公开了罗沙司他和无定形罗沙司他的各种盐。美国专利号9206134B2公开了罗沙司他的各种结晶形式及其制备方法。结晶形式被指定为形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI和形式VII。一些化合物可能出现不同的多晶型物。单一化合物可能产生具有不同物理性质的各种固体形式。这种固体形式的变化可能是显著的，并且可能导致药物产品关于溶解度、生物利用度、稳定性和其它性质的差异。由于多晶型形式可在其物理性质方面发生变化，因此监管机构要求应努力鉴定新的药物物质的所有多晶型形式，例如结晶、溶剂化形式等。不能预测给定化合物的多晶型形式的存在和可能数目，并且没有可用于制备物质的多晶型形式的“标准”操作。然而，药学上有用的化合物的新形式可提供改善药物产品的性能特性的机会。例如，在一些情况下，同一药物的不同形式可表现出非常不同的溶解度和溶解速率。新的多晶型形式的发现扩大了材料的选择，而制剂科学家利用这样的选择可以设计具有目标释放曲线或其它期望特性的药物的药学上可接受的剂型。因此，仍然需要制备罗沙司他的新的且稳定的多晶型形式。
技术实现思路
在本专利技术的第一实施方案中，提供罗沙司他结晶形式-γ，其特征在于包括在约6.56、7.87、9.22、13.15、18.22、19.80、20.94、25.20和29.54±0.2°2θ处的峰的PXRD。在一个实施方案中，本专利技术提供罗沙司他结晶形式-γ，其特征在于具有在约13.95和22.85±0.2°2θ处的另外峰的PXRD。在本专利技术的第二实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-γ的方法，包括：a)将罗沙司他溶解在甲酸中；b)任选地，加热步骤a)的溶液；c)分离罗沙司他结晶形式-γ；d)任选地，在合适的温度下干燥产物。在本专利技术的第三实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-γ的方法，包括：a)将罗沙司他溶解在甲酸中；b)任选地，加热步骤a)的溶液；c)将反溶剂添加到罗沙司他的溶液中；或将罗沙司他的溶液添加到反溶剂中；d)分离罗沙司他结晶形式-γ；e)任选地，在合适的温度下干燥产物。在本专利技术的第四实施方案中，提供晶体罗沙司他结晶形式-δ，其特征在于包括在约6.57、9.21、18.10、19.67、20.86、25.10和29.47±0.2°2θ处的峰的PXRD。在一个实施方案中，本专利技术提供罗沙司他结晶形式-δ，其特征在于具有在约13.02、13.84和22.78±0.2°2θ处的另外峰的PXRD。在本专利技术的第五实施方案中，提供一种制备罗沙司他结晶形式-δ的方法，包括：a)使罗沙司他结晶形式-γ在水中成浆；b)任选地，加热步骤a)的溶液；c)分离罗沙司他结晶形式-δ；d)任选地，在合适的温度下干燥产物。在第六实施方案中，本专利技术提供罗沙司他的共晶，该共晶包含：罗沙司他和脯氨酸。在本专利技术的第七实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和L-脯氨酸。在本专利技术的第八实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和L-脯氨酸，被指定为罗沙司他的结晶形式RLP，其特征在于具有在约3.57、7.15、10.17、10.74、17.94和21.29±0.22θ°处的峰的粉末X射线衍射图。在另一个方面，本专利技术提供罗沙司他的结晶形式RLP，其特征在于具有在约9.54、14.31、19.17和25.22±0.22θ°处的峰的PXRD。在本专利技术的第九实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括：a)在溶液中利用L-脯氨酸来研磨罗沙司他或者使罗沙司他与L-脯氨酸接触；b)任选地，加热步骤a)的混合物；c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)。在本专利技术的第十实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括：a)提供/溶解L-脯氨酸与罗沙司他的溶液；b)任选地，加热步骤a)的混合物；c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)。在本专利技术的第十一实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RLP)的方法，包括以下步骤：使罗沙司他和L-脯氨酸由溶剂或包含水、甲醇和丙酮的溶剂混合物中结晶。在本专利技术的第十二实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含：罗沙司他和烟酰胺。在本专利技术的第十三实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和烟酰胺，被指定为罗沙司他的结晶形式RNM，其特征在于具有在约6.24、10.84、18.86、22.20、23.37、26.41和29.24±0.22θ°处的峰的粉末X射线衍射图。在本专利技术的第十四实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RNM)的方法，包括：a)提供/溶解烟酰胺与罗沙司他的溶液；b)任选地，加热步骤a)的混合物；c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RNM)。在本专利技术的第十五实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含：罗沙司他和尿素。在本专利技术的第十六实施方案中，提供罗沙司他的共晶，该共晶包含罗沙司他和尿素，被指定为罗沙司他的结晶形式RU，其特征在于具有在约7.74、14.79、17.84、18.39、19.41、20.89、22.29、23.22、24.64和29.34±0.22θ°处的峰的粉末X射线衍射图。在本专利技术的第十七实施方案中，提供一种制备罗沙司他的共晶(结晶形式RU)的方法，包括：a)提供/溶解尿素与罗沙司他的溶液；b)任选地，加热步骤a)的溶液；c)分离罗沙司他的共晶(结晶形式RU)。在本专利技术的第十八实施方案中，提供一种药物组合物，该药物组合物包含选自下组的罗沙司他的结晶形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂：形式-γ、形式-δ、形式RLP、形式RNM和形式RU或其混合物。附图说明图1示出获自实施例1的罗沙司他结晶形式-γ的粉末X射线衍射(“PXRD”)图。图2示出获自实施例1的罗沙司他结晶形式-γ的热重量分析(TGA)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.罗沙司他的脯氨酸共晶。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170811 IN 201741028591;20171108 IN 201741039745;1.罗沙司他的脯氨酸共晶。


2.根据权利要求1的共晶，其中脯氨酸是L-脯氨酸。


3.根据权利要求2的共晶，罗沙司他的L-脯氨酸共晶的特征在于具有在约3.57、7.15、10.17、10.74、17.94和21.29±0.22θ°处的峰的X射线粉末衍射图。


4.根据权利要求3的共晶，罗沙司他的L-脯氨酸共晶的特征在于具有在约9.54、14.31、19.17和25.22±0.22θ°处的另外峰的X射线粉末衍射图。


5.制备罗沙司他的L-脯氨酸共晶的方法，包括：
a)在溶液中使罗沙司他与L-脯氨酸接触；
b)任选地，加热步骤a)的溶液；
c)分离罗沙司他的L-脯氨酸共晶。


6.制备罗沙司他的L-脯氨酸共晶的方法，包括：
a)提供具有罗沙司他的L-脯氨酸溶液；
b)任选地，加热步骤a)的溶液；
c)分离罗沙司他的L-脯氨酸共晶。


7.制备罗沙司他的L-脯氨酸共晶的方法，包括以下步骤：使罗沙司他和L-脯氨酸由溶剂或包含水、甲醇和丙酮的溶剂混合物中结晶。


8.罗沙司他结晶形式-δ，其特征在于具有在约6.57、9.21、18.10、19.67、20.86、25.10和29.47±0.2°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。


9.根据权利要求8的结晶形式，罗沙司他形式-δ，其特征在于具有在约13.02、13.84和22.78±0.2°2θ处的另外峰的X射线粉末衍射图。


10.制备罗沙司他结晶形式-δ的方法，包括：
a...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·卡莱姆，R·提帕拉博伊纳，D·帕蒂瓦达，V·佩蒂，S·P·戈皮，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN