医药制剂制造技术

本发明专利技术确立一种能够将异喹啉－6－氨基衍生物稳定地制剂化成眼科用剂等的技术。一种医药制剂，其是通过将水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中而得到的，该水性组合物含有如下成分(A)和(B)，(A)为下述通式(1)(式中，R

Pharmaceutical preparations

The invention establishes a technology that can stably prepare isoquinoline-6-amino derivatives into ophthalmic agents and the like. A pharmaceutical preparation is obtained by storing a water-based composition in a container made of polyolefin resin. The water-based composition comprises the following components (a) and (b), wherein (a) is the following general formula (1) (wherein, R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】医药制剂
本专利技术涉及医药制剂等。
技术介绍
在现有技术中，已知几种异喹啉－6－氨基衍生物对于高眼压症和青光眼等眼部疾病的预防和治疗是有用的。具体而言，例如，已报道了以下结构式：所示的化合物(化学名：{4－[(2S)－3－氨基－1－(异喹啉－6－基氨基)－1－氧代丙烷－2－基]苯基}甲基－2,4－二甲基苯甲酸酯([4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl2,4-dimethylbenzoate)、国际通用名：netarsudil。并且，以下在本说明书中有时记作“奈他地尔”)，其也作为AR－13324已知，其具有Rho激酶抑制作用、去甲肾上腺素转运体抑制作用等药理作用，对高眼压症和青光眼等眼部疾病的预防和治疗是有用的(例如专利文献1、非专利文献1、2)。另外，同样，已报道了以下结构式：所示的化合物(化学名：外消旋(2R)－2－(二甲基氨基)－N－(1－氧－1,2－二氢异喹啉－6－基)－2－(噻吩－3－基)乙酰胺(rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide)、国际通用名：verosudil。并且，以下在本说明书中有时记作“维罗舒地尔”)，也作为AR－12286已知，其具有Rho激酶抑制作用，对高眼压症等眼部疾病的预防和治疗是有用的(例如专利文献2、非专利文献1、3)。因此，确立将这些异喹啉－6－氨基衍生物稳定地制剂化成例如眼科用剂等的技术，是极其有用的。另外，在专利文献3中记载了在150mL塑料容器中调制含有奈他地尔或维罗舒地尔的组合物的技术。但是，在该文献中，各组合物的调制面向药理试验中的使用，完全没有记载奈他地尔或维罗舒地尔在组合物中的稳定性，并且，也完全没有记载该容器是什么样的材质、特性的容器。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2012－525386号公报专利文献2：国际公开第2009/091898号小册子专利文献3：日本特表2016－515520号公报非专利文献非专利文献1：BacharachJ.etal.,Ophthalmology122(2)302-7(2015)非专利文献2：SturdivantJM.etal.,BioorgMedChemLett.26(10)2475-80(2016)非专利文献3：WilliamsRD.etal.,Am.J.Ophthalmol.152(5)834-41(2011)
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的课题在于：确立一种将奈他地尔或维罗舒地尔等异喹啉－6－氨基衍生物稳定地制剂化成眼科用剂等的技术。用于解决课题的技术方案眼科用剂等通常是含有水的组合物(水性组合物)。因此，本专利技术的专利技术人在制备含有奈他地尔等异喹啉－6－氨基衍生物的水性组合物时，将其收纳在聚烯烃系树脂制容器中，确认其保存性。但是意外地发现，由于高温条件下的保存，能够发生推测为由于在树脂上吸附而引起的、异喹啉－6－氨基衍生物的含量下降。因此，本专利技术的专利技术人为了抑制异喹啉－6－氨基衍生物在水性组合物中的含量下降，进一步进行了深入研究。发现，通过使含有异喹啉－6－氨基衍生物的水性组合物中进一步含有选自酸类、季铵型表面活性剂、多元醇和前列腺素类中的1种以上的成分，将其收纳在聚烯烃系树脂制容器中，能够抑制含量的下降，得到改善了稳定性的医药制剂，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供一种医药制剂，其是通过将水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中而得到的，该水性组合物含有如下成分(A)和(B)，(A)为下述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子或C1～C4烷基，R3表示氢原子或羟基，A表示－CH(R4)－或－CH2－CH(R4)－(其中，R4表示可以具有取代基的C6～C10芳基、或可以具有取代基的5～10元的杂芳基)，并且，式(1)还包含其互变异构体。)(B)为选自酸类、季铵型表面活性剂、多元醇和前列腺素类中的1种以上。专利技术效果根据本专利技术，能够改善以奈他地尔为代表的异喹啉－6－氨基衍生物在水性组合物中的稳定性。具体实施方式＜成分(A)＞在本说明书中，“通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括通式(1)所示的化合物本身之外，还包含其盐和溶剂合物。(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子或C1～C4烷基，R3表示氢原子或羟基，A表示－CH(R4)－或－CH2－CH(R4)－(其中，R4表示可以具有取代基的C6～C10芳基或可以具有取代基的5～10元的杂芳基)，并且，式(1)还包含其互变异构体。)在此，作为通式(1)所示的化合物的盐，只要是药学上可接受的盐，就没有特别限定，具体可以列举例如：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐等，优选盐酸盐、甲磺酸盐。另外，作为通式(1)所示的化合物或其盐的溶剂合物，可以列举水合物和醇合物等。另外，在通式(1)所示的化合物的化学结构中存在不对称碳原子的情况下，会存在各种立体异构体，但作为通式(1)所示的化合物，其立体构型没有特别限定，可以是单一的立体异构体，也可以是各种立体异构体的任意比例的混合物。其中，在本说明书中，在各种式所示的化合物在其化学结构中具有不对称碳原子的情况下，只要没有特别地指定立体构型，该式包括各种立体异构体的单独一种以及它们的任意比例的混合物的全部情况。因此，由未特别指定立体构型的式表示的化合物，可以为单独一种立体异构体，也可以为各种立体异构体的任意比例的混合物。另外，通式(1)除了包括通式(1)直接表示的化合物本身之外，还包含其互变异构体。具体而言，例如在R3为羟基的下述通式(1a)的情况下，能够生成其互变异构体(通式(1b))，“通式(1)所示的化合物”除了包括下述通式(1a)所示的化合物之外，还包含通式(1b)所示的化合物。在本说明书中，“C1～C4烷基”意指直链状、支链状或环状的碳原子数1～4的烷基。作为“C1～C4烷基”，具体可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、异丁基等，优选甲基。在本说明书中，“C6～C10芳基”意指碳原子数6～10的芳基。作为“C6～C10芳基”，具体可以列举例如苯基、萘基等，优选苯基。在本说明书中，“5～10元的杂芳基”意指含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为成环原子的5～10元的单环式、多环式或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药制剂，其特征在于：/n其是通过将水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中而得到的，/n所述水性组合物含有如下成分(A)和(B)，/n(A)为下述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，/n(B)为选自酸类、季铵型表面活性剂、多元醇和前列腺素类中的1种以上，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170327 JP 2017-060582;20170327 JP 2017-060585;201.一种医药制剂，其特征在于：
其是通过将水性组合物收纳在聚烯烃系树脂制容器中而得到的，
所述水性组合物含有如下成分(A)和(B)，
(A)为下述通式(1)所示的化合物或其盐或者它们的溶剂合物，
(B)为选自酸类、季铵型表面活性剂、多元醇和前列腺素类中的1种以上，



式中，R1和R2分别独立地表示氢原子或C1～C4烷基，
R3表示氢原子或羟基，
A表示－CH(R4)－或－CH2－CH(R4)－，其中，R4表示可以具有取代基的C6～C10芳基或可以具有取代基的5～10元的杂芳基，
并且，式(1)还包含其互变异构体。


2.如权利要求1所述的医药制剂，其特征在于：
所述通式(1)所示的化合物为下述式(2)、(5)、(5')或(8)所示的化合物：








3.如权利要求1所述的医药制剂，其特征在于：
所述通式(1)所示的化合物为下述式(3)所示的化合物：





4.如权利要求1～3中任一项所述的医药制剂，其特征在于：
所述聚烯烃系树脂为聚乙烯或聚丙烯。


5.如权利要求1～4中任一项所述的医药制剂，其特征在于：
所述酸类为选自硼酸、脂肪族羧酸和它们的盐以及它们的溶剂合物中的1种以上。


6.如权利要求1～5中任一项所述的医药制剂，其特征在于：
所述季铵型表面活性剂为选自苯扎氯铵和苯度溴铵中的1种以上。


7.如权利要求1～6中任一项所述的医药制剂，其特征在于：
所述多元醇为选自甘油、山梨糖醇、丙二醇、甘露糖醇和聚乙二醇中的1种以上。


8.如权利要求1～7中任一项所述的医药制剂，其特征在于：
所述前列腺素类为选自他氟前列腺素、曲伏前列腺素、比马前列腺素、拉坦前列...

【专利技术属性】
技术研发人员：山北佳央，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP