一种制备氟苯尼考的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备氟苯尼考的方法，其特征在于，以式Ⅰ化合物为原料，加入酮还原酶，在酮还原酶催化还原酮羰基的同时动态动力学拆分得到式Ⅱ化合物，再将式Ⅱ化合物的三元环进行开环氟化和可选的进行去保护、二氯乙酰化反应制得氟苯尼考。

【技术实现步骤摘要】
一种制备氟苯尼考的方法
本专利技术属于生物制药和生物化工
，具体涉及一种氟苯尼考的制备方法。
技术介绍
氟苯尼考又称氟甲砜霉素是一种动物专用的广谱抗生素，主要用于牛、猪、鸡鸭、鱼等动物的细菌性疾病。氟苯尼考结构与甲砜霉素相似，但抗菌活性是甲砜霉素的10倍之多；并且抗菌广谱性及不良反应方面明显优于甲砜霉素。目前氟苯尼考已经成为动物类的主要抗菌药物。鉴于其优良的药效，其应用前景非常广阔。因此氟苯尼考的合成一直受到很大的重视。氟苯尼考，其结构式如下所示：目前工业制备氟苯尼考主要是以对甲砜基苯甲醛、甘氨酸等为起始原料，通过缩合、酯化、拆分等步骤制备(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(D-乙酯)。再在D-乙酯为原料的基础上，通过还原、与苄腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试剂作用下氟化、水解以及二氯乙酰化等步骤生产，其合成线路如下所示：目前的氟苯尼考的工业化生产路线必须使用到关键中间体D-乙酯，而生产D-乙酯需要硫酸铜络合制备氨基酸铜盐以及手性拆分等步骤，生产过程中产生大量的硫酸铜废水，并且手性拆分过程浪费了50％的原料，此方法不仅对环境危害大，成本也比较高。另外此工艺在D-乙酯的还原步骤会产生大量的含硼盐废水，处理比较困难，环境负担比较大。在氟化反应步骤需要使用当量的Ishikawa试剂，这类试剂氟原子利用率比较低，成本比较高，对设备的腐蚀性也比较大。综上所述，现有的氟苯尼考生产路线存在生产成本高、环境污染严重等缺陷，因此寻找更合适的工业化生产路线是很有价值的。鉴于此，化学工作者发展了一些不对称合成氟苯尼考的方法。最近有专利报道了利用对[氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲酮进行还原得到的相应的醇中间体，再利用氮丙啶三元环在酸性环境容易开环的性质合成氟苯尼考。比如：中国专利(公开号CN102827042A)报道了利用手性配体-金属钌催化剂催化氢化制备氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇，再通过三元环开环制备氟苯尼考。反应过程如下所示：该方法，利用不对称催化还原避免了手性拆分，原子经济性较高。但是此方法存在催化剂价格昂贵、需要特殊的高压设备反应器等缺点，导致此方法很难实现工业化。中国专利(公开号CN103936638A)报道了从手性[氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲酮出发，通过选择性还原、醇的构型反转、三元环开环等步骤制备氟苯尼考，反应过程如下所示：该方法，手性原料价格昂贵，反应步骤多，生产成本较高导致此方法工业化价值不大。中国专利(公开号CN106316898A)报道了从手性[氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲酮出发，通过在低温条件下利用大位阻还原剂还原得到所需构型的中间体醇、再经过三元环开环、脱保护、二氯乙酰化等步骤制备氟苯尼考，反应过程如下所示：该方法，手性原料、大位阻的还原剂价格都比较昂贵，反应过程需要低温进行，生产成本较高导致此方法工业化价值不大。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种简单易行的合成氟苯尼考的新方法，该方法操作简单，条件温和，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。本专利技术的公开了一种制备氟苯尼考的方法，其特征在于，以式Ⅰ化合物为原料，加入酮还原酶，在酮还原酶催化还原酮羰基的同时动态动力学拆分得到式Ⅱ化合物式Ⅰ、式Ⅱ中，R为保护基，再将式Ⅱ化合物的三元环进行开环氟化和可选的进行去保护、二氯乙酰化反应制得氟苯尼考。优选的，所述R为乙酰基、苄基或-COCHCl2；优选的，所述开环氟化的步骤通过加入三乙胺氢氟酸盐完成；优选的，所述酶反应过程中，添加辅酶烟酰胺腺嘌呤双核苷酸作为再生体系；优选的，添加葡萄糖和葡萄糖脱氢酶实现辅酶烟酰胺腺嘌呤双核苷酸的再生；优选的，添加异丙醇和可选的添加醇脱氢酶实现辅酶烟酰胺腺嘌呤双核苷酸的再生。本专利技术的反应过程如下：其中，酮还原-动态拆分过程如下：优选的，当保护基R为COCHCl2时，只需要两步反应即可完成，反应过程如下：具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步详细的说明，但本专利技术并不限于以下实施例。实施例1-5中，R＝乙酰基，反应路线如下：实施例1：合成化合物(R)-[(R)-1-乙酰基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇在500mL反应瓶中加入0.05M的磷酸缓冲液(pH＝7.5)240g，在搅拌下加入26.7g1-乙酰基-2-(4-甲砜基苯基)甲酰基氮丙啶，20克异丙醇。控制体系温度至35℃，搅拌均匀，在搅拌下依次加入60mg烟酰胺腺嘌呤双核苷酸、1.4g酮还原酶酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH2068)。开始搅拌反应，20小时后取样HPLC检测，转化率98％以上，反应结束。体系中加入240mL乙酸乙酯，搅拌1小时，过滤(硅藻土助滤除酶)。滤液分层取有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，干燥脱溶得到粗品24.8g。收率93％，ee>99％，de96％产品无需纯化直接用于下一步反应。实施例2：合成化合物(R)-[(R)-1-乙酰基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇1-乙酰基-2-(4-甲砜基苯基)甲酰基氮丙啶26.7g、葡萄糖20g置于500mL的三口烧瓶，加入270mLpH＝7.5，0.05M的磷酸缓冲液。将三口烧瓶放入反应锅中，设置转速850rpm,温度35℃。然后分别加入60mg烟酰胺腺嘌呤双核苷酸,1.5g葡萄糖脱氢酶(采购自苏州引航生物科技有限公司：商品编号YH1901，或其他已知的葡萄糖脱氢酶)、以及1.5g酮还原酶粉(采购自苏州引航生物科技有限公司：商品编号YH2068)。开始反应，反应过程中用2M的NaOH溶液将pH维持在7.5左右，HPLC监测反应。24小时后反应转化率>98％。反应完毕，反应体系中加入240mL乙酸乙酯，搅拌1小时，过滤(硅藻土助滤除酶)。滤液分层取有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，干燥脱溶得到粗品25.2g。收率94.3％，ee>99％，de98％产品无需纯化直接用于下一步反应。实施例1-2所述YH2068酮还原酶，具有SEQIDNO.1所示氨基酸序列，其核苷酸序列为SEQIDNO.2。实施例3：合成(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-乙酰氨基-1-丙醇将26.9g(R)-[(R)-1-乙酰基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇溶解在300ml氯仿中置于500mL的三口烧瓶中，称取30克无水三乙胺氢氟酸盐加入溶液中，加热回流24小时，HPLC监测反应，反应完全后体系降至室温。反应体系中加入200克冰水，用碳酸氢钠调节PH＝8-9,分液，取氯仿层，水相用氯仿萃取(2×100mL)，合并有机相，干燥脱溶得到粗品。粗品用乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备氟苯尼考的方法，其特征在于，以式Ⅰ化合物

【技术特征摘要】
20190130 CN 20191009268791.一种制备氟苯尼考的方法，其特征在于，以式Ⅰ化合物为原料，加入酮还原酶，在酮还原酶催化还原酮羰基的同时动态动力学拆分得到式Ⅱ化合物式Ⅰ、式Ⅱ中，R为保护基，再将式Ⅱ化合物的三元环进行开环氟化和可选的进行去保护、二氯乙酰化反应制得氟苯尼考。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R为乙酰基、苄基或-COCHCl2。

【专利技术属性】
技术研发人员：谢新开，黄晓飞，徐伟，
申请(专利权)人：苏州引航生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32