作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物制造技术

本发明专利技术提供一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，所述化合物对于己酮糖激酶具有良好的抑制作用。同时本发明专利技术还提供了含有所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物在制备治疗T1D、T2D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病等疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物
本专利技术涉及一种新的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及同位素标记的该化合物，尤其是一种可抑制己酮糖激酶的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及同位素标记的该化合物。
技术介绍
己酮糖激酶(KHK)为参与果糖在体内新陈代谢的基本酶，在果糖代谢中起着非常重要的作用，催化果糖与ATP反应转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。己酮糖激酶在人体内有两个重要的亚型，分别是己酮糖激酶A(KHKa)和己酮糖激酶C(KHKc)。虽然KHKa在体内表达更为广泛，但KHKc在人体上的主要代谢器官中(如肝脏、肾脏及肠)中表达更高(Ishimoto，Lanaspa等人，PNAS109,4320-4325,2012)，因此KHKc对果糖代谢调控作用中更为显著。流行病学研究表明，饮食中糖的消耗量与代谢综合征和肥胖症的发病率具有明显的相关联性。实验表明，给大鼠施用果糖表明可以诱导代谢综合征、体重增加、以及增加体内脂肪的特征。代谢综合症及肥胖严重影响人们生活质量。WHO公布的数据显示，全球肥胖人数自1975年以来几乎增加了两倍。2016年全球18岁以上成人中有超过19亿超重，其中超过6.5亿人为肥胖患者(https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight)。肥胖症与高血压、高血脂、高血糖并称为“死亡四重奏，”可能成为21世纪的头号杀手。每年至少有280万人死于超重或肥胖。糖尿病属于代谢综合症的一种，患者分布广泛，全球范围内估计在20岁～79岁人群中有4.63亿人患有糖尿病，且绝大多数为2型糖尿病(国际糖尿病联合会发布第9版的《全球糖尿病地图(IDFDiabetesAtlasNinthEdition2019)》。虽然有较多的糖尿病治疗药物已经上市，但其仍存在未满足的临床需求。代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)近年来受到了广泛的关注，全球发病率大约25％，进一步发展会产生炎症，后续还有可能进一步恶化形成肝脏纤维化，甚至肝癌，目前代谢相关脂肪性肝病已成为日趋普遍的世界性慢性肝病，目前是美国肝移植的第一大病因，但遗憾的是，目前针对代谢相关脂肪性肝病还没有任何药物正式获批，存在巨大的未满足临床需求。果糖能显著地提高脂质从头合成(Stanhope，K.L.，Schwarz等人，(2009)，JClinInvest119,1322-1334)，果糖大量摄入会导致肝脏甘油三酯增加，且停止果糖的摄入后能够逆转肝脏甘油三酯积累(Schwarz,J.M.,Noworolski等人，(2015),JClinEndocrinolMetab100,2434-2442)。在糖尿病中，多元醇通路(通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖的通路)会导致内源性果糖产生，且高血糖症越严重该通路的活性越大。无KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导性体重增加、胰岛素抗性及肝脂肪变性，这说明在高血糖情况下，内源性产生的果糖可导致胰岛素抗性及肝脂肪变性(Lanaspa,M.A.等人，NatureComm.4,2434,2013)。通过抑制己酮糖激酶，从而抑制果糖在体内的代谢，可以用于治疗肥胖以及代谢相关脂肪性肝病，为相应病症提供新的治疗方案，且人类KHK相关基因突变导致的功能缺失，在摄入糖之后，除了尿中果糖出现之外无其他显著不利影响。关于己酮糖激酶抑制剂的化合物，美国强生公司公布了嘧啶并嘧啶类化合物在抑制己酮糖激酶活性方面的功用(ACSMed.Chem.Lett.2011,2,538–543)，其中化合物N8-(环丙基甲基)-N4-(2-(甲硫基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4,8-二胺体外活性(IC50)为12nM。WO2017/115205公开了一种可作为己酮糖激酶抑制剂的化合物，并公开了所述化合物在治疗肥胖、二型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病等中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对上述现有技术的不足之处而提供一种可抑制己酮糖激酶的新的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及同位素标记的化合物；另外，本专利技术还提供了含有所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的药物组合物及其应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，所述化合物具有如下式Ⅰ所示的结构式：其中，X为N或CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基Y为N或C-CN或CF；Z为N或CH；且X、Y、Z中至少一个为N；R1为环丙基、环丁基、氰基、或化合价可被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；R2为C3-7环烷基、4元至7元杂环、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)；其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1～2个原子；所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有0至3个选自-C1-3烷基和-0H的取代基，且-0H取代基的数量不超过1个；所述N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)、NH(C3-4环烷基)中各C1-3烷基被0至1个0H取代；R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP03H、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；R4为氢、卤素、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基或4元至7元杂环，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子；R6为氢、卤素、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基或4元至7元杂环，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子；所述R4、R6不同时为氢。本申请专利技术人在研究过程中发现，在WO2017/115205公开的分子中的并环上引入脂肪族或芳香性取代基所产生的新结构化合物，与WO2017/115205公开中公开的化合物相比，其活性及药代性质等依然能够得到较好的保持，在某些方面甚至优于WO2017/115205中公开的化合物。作为本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物的优选实施方式，所述X为N或CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，所述化合物具有如下式Ⅰ所示的结构式：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，所述化合物具有如下式Ⅰ所示的结构式：



其中，X为N或CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基
Y为N或C-CN或CF；
Z为N或CH；
且X、Y、Z中至少一个为N；
R1为环丙基、环丁基、氰基、或化合价可被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基、4元至7元杂环、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)；其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1～2个原子；所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有0至3个选自-C1-3烷基和-0H的取代基，且-0H取代基的数量不超过1个；所述N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)、NH(C3-4环烷基)中各C1-3烷基被0至1个0H取代；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP03H、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R4为氢、卤素、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基或4元至7元杂环，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子；
R6为氢、卤素、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基或4元至7元杂环，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子；
所述R4、R6不同时为氢。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述
X为N或CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基
Y为N、C-CN；
Z为N或CH；
且X、Y、Z中的至少一个为N；
R1为化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基或4元至7元杂环，其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫中的1至2个原子，所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有选自-C1-3烷基及-0H的0至3个取代基，且存在不超过一个-OH取代基；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP03H、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NHS02RS、-L-(CH2)nS02NHC0RS或-L-(CH2)n四氮唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；
R4为H、F、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；
R6为H、F、-C1-3烷基、C3-7环烷基、芳基，其中所述-C1-3烷基、芳基及C3-7环烷基含有0至5个氟原子取代；
且R4、R6不同时为氢。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或同位素标记的化合物，其特征在于，所述
X为CR5；R5为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-0C1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；
Y为N；
Z为N；
R1为化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基；
R2为C3-7环烷基或4元至7元杂环，其中所述4元至7元杂环含有选自氮、氧、硫的1至2个原子，所述C3-7环烷基或4元至7元杂环具有选自-C1-3烷基及-0H的0至3个取代基，且存在不超过一个-OH取代基；
R3为-(L)m-C0N(RN)2、-(L)m-S02RS、-L-(CH2)nS02RS、-L-(CH2)nC02H、-L-(CH2)nP(O)(0H)2、-L-(CH2)nC(0)RC、-L-(CH2)nC0NH...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建华，王廷春，唐昌华，邓检阳，许小飞，
申请(专利权)人：广州博济医药生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44