一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种多环类化合物、其制备方法及应用。本申请提供了一种如式I所示的多环类化合物或其药学上可接受的盐；该化合物对CDK7的抑制效果较佳。

A pyrimidine amine compound, its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependentkinases,CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族,其单体本身并不具有活性，必须与相应的细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成有活性的异二聚体复合物发挥调节作用，可催化相应底物磷酸化，直接或间接调节细胞完成细胞周期，引起细胞的生长和增殖。目前已发现人类基因组编码21种CDKs和超过15种Cyclins。按其功能不同，CDKs可分为两大类：控制细胞周期的CDKs和控制细胞转录的CDKs。其中，CDK1/2/4/6主要与细胞周期相关，而CDK7/8/9/10主要与细胞内遗传信息的转录机制相关(AsgharU，WitkiewiczAK，TurnerNC，etal.Thehistoryandfutureoftargetingcyclin-dependentkinasesincancertherapy.NatRevDrugDiscov，2015(2)：130-146)。CDK7是CDKs家族的重要成员，主要通过两种间接的方式调控细胞周期：CDK7与cyclinH和Mat1一起组成CAK(CDK活化激酶，CDKsactivatingkinase)，进一步使CDK1/2磷酸化,从而激活它们在细胞周期中的功能(YeeA,NicholsMA,WuL,HallFL,KobayashiR,XiongY.MolecularcloningofCDK7-associatedhumanMAT1,acyclin-dependentkinase-activatingkinase(CAK)assemblyfactor.CancerRes1995；55:6058–6062)。另外一种方式是CDK7作为通用转录因子TFIIH的亚基组成成分，磷酸化RNA聚合酶II(RNApolymeraseII,RNAPII)的大亚基羧基末端结构域(CTD)，调节细胞中基因转录过程(KelsoTW,BaumgartK,EickhoffJ,AlbertT,AntrechtC,LemckeSetal.Cyclin-dependentkinase7controlsmRNAsynthesisbyaffectingstabilityofpreinitiationcomplexes,leadingtoalteredgeneexpression,cellcycleprogression,andsurvivaloftumorcells.MolCellBiol2014；34:3675–3688.)。由于CDK7具备CAK和CTD磷酸化的双重功能，使其在细胞增殖，细胞周期和转录过程都发挥重要的作用。近年来，抑制CDK7逐渐成为多种癌症中有潜力的治疗策略。抑制CDK7能抑制关键致癌基因比如c-Myc等的表达(ChipumuroE,MarcoE,ChristensenCL,KwiatkowskiN,ZhangT,HathewayCM,etal.CDK7inhibitionsuppressessuper-enhancer-linkedoncogenictranscriptioninMYCN-drivencancer.Cell2014；159:1126–39.)。临床前研究的数据显示，抑制CDK7的小分子抑制剂在激素受体阳性和三阴性乳腺癌(WangY,ZhangT,KwiatkowskiN,AbrahamBJ,LeeTI,XieS,etal.CDK7dependenttranscriptionaladdictionintriple-negativebreastcancer.Cell2015；163:174–86.)，以及受转录因子驱动的癌症如小细胞肺癌(SCLC)中有良好的抗癌效果(ChristensenCL,KwiatkowskiN,AbrahamBJ,CarreteroJ,Al-ShahrourF,ZhangT,etal.TargetingtranscriptionaladdictionsinsmallcelllungcancerwithacovalentCDK7inhibitor.CancerCell2014；26:909–22.)。这些癌症目前缺乏有效的治疗手段，有重大的未满足的医疗需求。并且，由于其作用机制不同，CDK7抑制剂对那些对目前的治疗方法已经产生抗药性的癌症可能也是有效的。因此，开发CDK7的特异性抑制剂将很有可能成为治疗这些恶性肿瘤的有效手段。已报道的CDK7抑制剂有Syros的共价不可逆抑制剂SY1365，THZ1。THZ1结构如下：
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的CDK7抑制剂的结构过于单一的缺陷，为此，本申请提供了一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用，该化合物对CDK7的抑制效果较佳。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐；其中，环A为9～10元杂芳基、或被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个；当取代基为多个时，相同或不同；Ra1独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子或杂原子团选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2中的一种或多种，个数为1-2个；当取代基为多个时，相同或不同；Rb1和Rb2独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；L为-N(Rc1)n1-C(＝O)n2-(Rc2)n3-；(包括-N(Rc1)n1-侧与环B相连，或与环D相连)n1、n2和n3独立地为0或1；且n1、n2和n3不同时为0；(当为0时，表示为连接键)Rc2独立地为N(Rc3)或CRc4Rc5；Rc1、Rc3、Rc4和Rc5独立地为H或C1-C4烷基；或者，L中，Rc4和/或Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个；环D为3-10元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为单环、或者并环连接、螺环连接或桥环连接的环，其中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-2个任选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子或杂原子团；当取代基为多个时，相同或不同；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐；



其中，环A为9～10元杂芳基、或被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra1独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子或杂原子团选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2中的一种或多种，个数为1-2个；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb1和Rb2独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
L为-N(Rc1)n1-C(＝O)n2-(Rc2)n3-；(包括-N(Rc1)n1-侧与环B相连，或与环D相连)
n1、n2和n3独立地为0或1；且n1、n2和n3不同时为0；(当为0时，表示为连接键)
Rc2独立地为N(Rc3)或CRc4Rc5；
Rc1、Rc3、Rc4和Rc5独立地为H或C1-C4烷基；
或者，L中，Rc4和/或Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
环D为3-10元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为单环、或者并环连接、螺环连接或桥环连接的环中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-2个任选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子或杂原子团；当取代基为多个时，相同或不同；
Rd1独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。


2.如权利要求1所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Ra1独立地为卤素或C1-C4烷基；
和/或，环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；
和/或，Rb1和Rb2独立地为卤素或C1-C4烷基；
和/或，L为-N(Rc1)-、-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc1)-、-C(＝O)-(CRc4Rc5)-、-(CRc4Rc5)-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-N(Rc3)-、-(CRc4Rc5)-C(＝O)-N(Rc1)-或-N(Rc1)-C(＝O)-(CRc4Rc5)-；
和/或，L为-N(Rc1)-(CRc4Rc5)-或-(CRc4Rc5)-，且Rc4和Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；
和/或，Rc1和Rc3独立地为H或C1-C4烷基；
和/或，Rc4和Rc5独立地为H；
和/或，环D为3-10元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环；所述的4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；
和/或，Rd1独立地为卤素或C1-C4烷基。


3.如权利要求1或2所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A中，所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基为含有1～3个N原子的9元杂芳基；所述的9元杂芳基为6元并5元的稠合杂芳基，其中5元环与连接；例如
和/或，当Ra1独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯；
和/或，当Ra1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；
和/或，环B上，L与位于邻位、间位或对位；例如邻位或间位；
和/或，环B中，当与NH相连的碳原子为手性碳原子时，环B为例如a端为与L连接；
和/或，环B中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，环B为例如a端为与L连接；
和/或，当环B为环己基、或被一个或多个取代基Rb1取代的环己基时，所述的环己基为例如
和/或，当环B为6元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基时，所述的6元杂环烷基和和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子选自N或O，杂原子数为1个；例如又例如
和/或，当Rb1和Rb2独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯；
和/或，当Rb1和Rb2独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永韩，吴冬冬，彭薇，李昕，吴予川，
申请(专利权)人：苏州信诺维医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32