新型细胞保护药物制造技术

本发明专利技术涉及棘白菌素家族的化合物或其半合成衍生物或其盐或其酯或其酯盐，旨在用作细胞保护药物，特别是用作预防和/或保护和/或治疗细胞死亡和/或导致细胞死亡的衰退病理情况或过程的药物，甚至更特别是用作预防和/或保护和/或治疗与缺血‑再灌注有关的细胞死亡和/或导致细胞死亡的衰退病理情况或过程的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型细胞保护药物
本专利技术涉及新型细胞保护药物，该新型细胞保护药物用于保护个体(特别是有风险的个体)、器官、组织或细胞抵抗细胞功能障碍的后果。更具体地，本专利技术涉及棘白菌素(echinocandin)家族的化合物作为细胞保护药物的用途。在本文中，除非另有说明，否则任何出现的“棘白菌素家族的化合物”应理解为“棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐(化合物的盐或半合成衍生物的盐)之一或它们的酯(化合物的酯或半合成衍生物的酯)之一或它们的酯盐(化合物的酯的盐或半合成衍生物的酯的盐)之一”。
技术介绍
细胞衰退过程(cellulardegenerativeprocess)会导致细胞功能的降低和/或破坏，特别是一种以上细胞功能的丧失。这些细胞衰退过程也会导致细胞死亡。响应于细胞衰退过程，细胞已发展出了适应性的机制(细胞保护机制)，该机制能维持或恢复细胞功能并延长细胞寿命，从而延迟细胞死亡。然而，这些细胞保护机制有时不充分、不足或诱导得太晚，因此不能防止细胞功能的降低和/或破坏(特别是一种以上细胞功能的丧失)，也不能最终延迟和/或防止早期细胞死亡。因此，具有能促进细胞保护作用的新型药物(细胞保护剂)可以是有利的。此为本专利技术的目的之一。
技术实现思路
根据本文，术语“细胞保护”指无论天然或非天然的试剂(例如化学化合物)保护和/或预防和/或治疗细胞抵抗衰退过程或病理情况(特别是可能导致细胞死亡的情况)在细胞水平上的后果的能力。在本文中，除非另有说明，“病理情况”指，例如疾病或症状或创伤或暴露于各种因素(特别是触发细胞死亡过程的因素)，还包括例如意外闭塞、出血和/或医疗程序(特别是外科手术程序，例如器官移植)的事件。根据本专利技术，“保护”指在可能导致细胞死亡的病理情况或衰退过程的细胞水平上(特别是针对有风险的个体)，预防发生，抑制、减少或治疗后果。根据本专利技术，“治疗”指预防性(有利地针对有风险的个体)和/或治愈性和/或缓解性的治疗。它包括以下事实：抑制和/或消除病理情况或衰退过程的出现和/或发展，或减少此种病理情况或此种衰退过程的严重性，例如减少该病理情况或该衰退过程相关症状的数量或严重性，改善患有此种病理情况或此种衰退过程的个体的生活质量，减少治疗该病理情况或该衰退过程所需的其他药物的用量，增强治疗该病理情况或该衰退过程所采取的另一种治疗的效果，或者延长患有该病理情况或该衰退过程的个体的寿命。“预防”或“防止”指在尚未发展但存在发展病理情况或衰退过程的风险的个体中，减少发展的可能性或阻止或延迟该病理情况或该衰退过程的开始。“有风险”指个体具有一种以上病理情况或衰退过程的风险因素，该风险因素为可以与病理情况或衰退过程的发展相关联的可测量参数，且为本领域技术人员已知。与未表现出这些风险因素的个体相比，表现出一种以上这些风险因素的个体发展病理情况或衰退过程的可能性更高。例如，计划进行手术的个体可能被视为有风险的个体。作为另一个实例，具有以下风险因素的个体可能被视为具有中风和脑组织缺血的风险因素的个体：高血压、吸烟、颈动脉狭窄、缺乏身体锻炼、糖尿病、高脂血症、短暂性脑缺血发作、心房颤动、冠状动脉疾病、心力衰竭、心肌梗死病史、左心室功能障碍或二尖瓣狭窄。术语“器官”、“组织”或“细胞”指人或动物来源的一种以上细胞、器官的一部分，整个器官、组织或组织群(肢体等)。本专利技术可能针对所有器官、组织或细胞。实例为：实体器官，例如肝、肺、心脏、肾或胰腺；细胞，例如其中上述器官的细胞、干细胞；组织，例如皮肤、角膜和血管化复合组织(VCA，vascularizedcompositetissue)。优选地，本专利技术针对实体器官；甚至更优选地，肾为本专利技术的目标。细胞死亡的主要过程基本上可被区分为细胞死亡(例如坏死(necrosis))和程序性细胞死亡(例如凋亡(apoptosis)、铁死亡(ferroptosis)、自噬(autophagy)、依赖性细胞死亡(parthanatosis)、细胞焦亡(pyroptosis)和坏死性凋亡(necroptosis))。坏死是在创伤性组织损伤时发生的所谓的“意外”细胞死亡。细胞质膜受影响最严重，导致细胞稳态改变。细胞会被水充满，直至这导致细胞质膜裂解。此种细胞裂解导致细胞质内容物和膜碎片释放到周围环境中，此为炎症过程的开端。这被称为涉及先天性免疫的无菌性炎症。通常坏死会发生在诸如严重创伤(例如，器官处血流停止或减少、体温过高(升高高温)、化学产品中毒、休克或物理割伤)等事件后。最广为人知的坏死之一为由于冠状动脉闭塞(梗阻)导致的梗塞(心肌的血液循环供应中断)期间的心肌坏死。像程序性细胞死亡一样，坏死可影响细胞、细胞群、组织、组织群、器官或器官群，而附近的其他部分则仍然存活。产生的转变是细胞、组织或器官的坏疽。与此相对，程序性细胞死亡表示在有害刺激之后细胞功能的程序性停止，导致细胞死亡并释放细胞成分或细胞成分受控消失。凋亡，最广为人知的程序性细胞死亡的形式，是生物体的正常生理的组成部分。它是细胞死亡的高度调控的生理形式。它是多细胞生物生存所必需的，并且在胚胎发育过程中起着至关重要的作用。凋亡通常涉及组织或器官中的单个细胞，并且很少或不引起炎症。凋亡的特征性形态特征之一是核和细胞质均大量凝结，这会引起细胞体积的显著减少。然后，核破裂，各个碎片均被一个双包膜(doubleenvelope)包围。然后释放凋亡小体(细胞质成分和核成分)，凋亡小体将通过吞噬作用被邻近细胞吸收。凋亡可通过不同方式被诱导。例如，辐射、化学化合物或激素的存在是能够在细胞中诱导凋亡事件或促凋亡事件级联的刺激。细胞内信号(例如不完全有丝分裂或DNA损伤)也可诱导凋亡。凋亡也可在遗传毒性作用之后或在疾病过程中发生。一些病理的特征在于异常凋亡，导致某些细胞群减少，例如肝毒性、视网膜病变、心脏毒性。因此，生理性凋亡和病理性凋亡存在区别。本专利技术主要针对病理性凋亡。坏死性凋亡(程序性细胞死亡或调节性细胞死亡的另一种机制)具有坏死和凋亡的特征。坏死性凋亡引起的细胞死亡的特征类似于坏死引起的细胞死亡，但此机制的生化步骤更类似于凋亡的生化步骤。例如，此机制是缺血所涉及的细胞死亡的机制之一。还有其他一些细胞死亡过程，例如铁死亡，铁死亡是由铁释放引起的细胞死亡，铁释放促进不受谷胱甘肽体系缓冲的有害自由基的产生。依赖性细胞死亡(程序性细胞死亡的另一种类型)依赖于聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP)和凋亡诱导因子(AIF)。细胞焦亡响应于许多刺激而引发，无论这些刺激是PAMP(病原体相关分子模式)还是DAMP(损伤相关分子模式)。这是一种快速、依赖胱天蛋白酶1的细胞死亡，其特征在于质膜破裂和随后促炎性细胞内物质的释放。最后，自噬包括细胞成分的几种溶酶体降解途径，这对于细胞稳态是必不可少的且可能导致细胞死亡。此自噬过程的失调可能成为病理性的。因此，本专利技术的目的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用作细胞保护药物的棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一，其中，所述棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一不用作抗真菌剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171117 FR 17608821.用作细胞保护药物的棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一，其中，所述棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一不用作抗真菌剂。


2.一种用作细胞保护药物的药物组合物，所述药物组合物包含棘白菌素家族的至少一种化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一，其中，所述棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一不用作抗真菌剂。


3.一种药物组合物，所述药物组合物包含棘白菌素家族的至少一种化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一，其特征在于，所述药物组合物还包含至少一种在相同病理或不同病理上具有治疗活性的成分。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述其他治疗活性成分为低尿酸化合物，优选选自黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇或非布索坦，或选自丙磺舒、苯溴马隆、尿酸氧化酶或它们的混合物，有利地为别嘌呤醇。


5.根据权利要求3或4中任一项所述的组合物，所述组合物用作药物，其中，所述棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一不用作抗真菌剂。


6.根据权利要求3至5中任一项所述的组合物，所述组合物用作细胞保护药物，其中，所述棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一不用作抗真菌剂。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或组合物，所述化合物或组合物用作药物，用于预防和/或保护和/或治疗衰退过程或病理情况对细胞的后果，其中，所述棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一不用作抗真菌剂。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或组合物，所述化合物或组合物用作药物，用于预防和/或保护和/或治疗细胞抵抗可能导致细胞死亡的衰退过程或病理情况对细胞的后果，其中，所述棘白菌素家族的化合物或它的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一不用作抗真菌剂。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或组合物，其特征在于，所述棘白菌素家族的化合物选自：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、西洛芬净、恩富马芬净、阿伦地芬净、棘白菌素B、比阿芬净、CD101IV或瑞扎芬净、纽莫康定、阿泊康定和阜孢霉素，优选选自：卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净或它们的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或组合物，所述化合物或组合物用作药物，用于保护、预防和/或治疗细胞抵抗病理情况或衰退过程对细胞的后果，所述病理情况或衰退过程特别是可能导致细胞死亡的那些，特别是病理性坏死和/或病理性凋亡和/或细胞焦亡和/或坏死性凋亡和/或铁死亡和/或依赖性细胞死亡和/或自噬(抗坏死药物和/或抗凋亡药物和/或抗细胞焦亡药物和/或抗坏死性凋亡药物和/或抗铁死亡药物和/或抗依赖性细胞死亡药物和/或抗自噬药物)和/或疾病或病症，所述疾病或病症为例如：
循环系统疾病、
肾疾病、
心血管疾病、
神经系统疾病、
肌肉疾病、
器官特异性炎症或系统性炎症或自身免疫性疾病、
骨骼疾病、关节疾病、结缔组织疾病和软骨疾病、
肢体的缺血性疾病或发作、...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·贝尔纳，M·托马斯，G·安托马索，
申请(专利权)人：巴勒姆移植，
类型：发明
国别省市：法国;FR