脂糖肽可裂解衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了某些脂糖肽可裂解衍生物以及使用其用于治疗细菌感染，例如肺部细菌感染的方法。LGPC衍生物包括可裂解部分，在某些实施方案中，与未裂解的LGPC相比，该可裂解部分被设计成允许细胞摄取和/或糖肽代谢物(即，裂解的糖肽)从施用部位(例如，肺)更迅速地清除。

Lysable derivatives of lipopeptide and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂糖肽可裂解衍生物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求来自于2017年5月22日提交的美国临时申请序列号62/509,378；于2017年6月12日提交的美国临时申请序列号62/518,280；以及于2017年9月19日提交的美国临时申请序列号62/560,413的优先权，这些美国临时申请中的每一个的公开内容通过引用以其整体并入本文。专利技术背景多药耐受细菌并且特别是革兰氏阳性细菌在医院环境和社区两者中的高频率对于感染的管理呈现巨大的挑战(Krause等人(2008).AntimicrobialAgentsandChemotherapy52(7),第2647-2652页，其出于所有目的通过引用以其整体并入本文)。侵袭性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(S.aureus)感染的治疗主要依赖于万古霉素。然而，这样的感染的治疗和管理是治疗性挑战，因为某些金黄色葡萄球菌分离株，并且特别是甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantS.aureus)分离株已经被示出对万古霉素是耐受性(Shaw等人(2005).AntimicrobialAgentsandChemotherapy49(1),第195-201页；Mendes等人(2015).AntimicrobialAgentsandChemotherapy59(3),第1811-1814页，其各自出于所有目的通过引用以其整体并入本文)。由于许多革兰氏阳性生物体对抗生素所显示出的耐受性，以及对现有抗生素普遍缺乏易感性，因此存在对于对抗由于这些细菌引起的感染的新的治疗性策略的需求。本专利技术解决了该需求和其他需求。专利技术概述在一个方面中，本专利技术通过以下解决了对于新的抗生素和治疗方法的需求：提供某些糖肽以及用于使用所述糖肽的方法，所述糖肽包含通过酶促水解可裂解的伯氨基缀合的亲脂性部分。亲脂性部分经由可以经历酶促水解的官能团被缀合至伯氨基基团。在各个实施方案中，本专利技术的糖肽在本文中被称为脂糖肽可裂解(LGPC)衍生物。不受任何特定的理论或机制所束缚，据信亲脂性部分的裂解促进糖肽从施用部位的清除。在一种实施方案中，与具有被缀合至对应的伯氨基基团的不可裂解的亲脂性部分的结构上类似的糖肽相比，LGPC衍生物更迅速地从施用部位(例如，肺)清除。在LGPC衍生物的一种实施方案中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：糖肽-R1(I)其中，R1在糖肽的伯胺基团处被缀合至糖肽；R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；n1是1、2、3、4或5；并且n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，糖肽是万古霉素、替拉万星(telavancin)、氯伊瑞霉素(chloroeremomycin)或decaplanin。在另外的实施方案中，糖肽是替拉万星、氯伊瑞霉素或decaplanin。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3、-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1或2，并且n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。在甚至另外的实施方案中，n2是6、7、8、9、10、11、12或14。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1、2、3或4，n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在另外的实施方案中，糖肽是万古霉素。在另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在一种实施方案中，本公开内容的化合物由式(II)或其药学上可接受的盐表示：其中，R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；n1是1、2、3、4或5；n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。R2是OH或NH-(CH2)q-R5；q是1、2、3、4或5；R3是H或R4是H或CH2-NH-CH2-PO3H2；以及R5是-N(CH3)2、-N+(CH3)3、-N+(CH3)2(n-C14H29)或在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3、-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；n1是1或2，并且n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在另外的实施方案中，R2是OH或NH-(CH2)3-N(CH3)2；并且R3是H。在另外的实施方案中，n2是6、7、8、9、10、11、12或14。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。在另外的实施方案中，n1是1、2、3或4，并且n2是9、10或11。在甚至另外的实施方案中，n1是2，并且n2是10。在还甚至另外的实施方案中，R2是OH，R3是H，并且R4是H。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的一种实施方案中，R1是-(CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n糖肽-R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170522 US 62/509,378;20170612 US 62/518,280;20171.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
糖肽-R1(I)
其中，
R1在所述糖肽的伯胺基团处被缀合至所述糖肽；
R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
n1是1、2、3、4或5；并且
n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是万古霉素、替拉万星、氯伊瑞霉素或decaplanin。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是替拉万星、氯伊瑞霉素或decaplanin。


4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是万古霉素。


5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是替拉万星。


6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是氯伊瑞霉素。


7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖肽是decaplanin。


8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。


9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。


10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。


11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。


12.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。


13.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。


14.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。


15.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3。


16.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。


17.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。


18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2、3或4。


19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2、3。


20.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1或2。


21.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1。


22.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是2。


23.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是3。


24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是9、10、11、12、13、14。


25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是9、10、11、12或13。


26.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11、12、13、14。


27.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11、12或13。


28.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10、11或12。


29.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10或11。


30.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n2是10。


31.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3；-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3；
n1是1、2、3、4或5；
n2是6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
R2是OH或NH-(CH2)q-R5；
q是1、2、3、4或5；
R3是H或
R4是H或CH2-NH-CH2-PO3H2；以及
R5是-N(CH3)2、-N+(CH3)3、-N+(CH3)2(n-C14H29)或


32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。


33.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是


34.如权利要求31-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。


35.如权利要求31-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是CH2-NH-CH2-PO3H2。


36.如权利要求31-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是OH。


37.如权利要求31-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-NH-(CH2)q-R5。


38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是1。


39.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是2。


40.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是3。


41.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是4。


42.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是5。


43.如权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-N(CH3)2。


44.如权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-N+(CH3)3。


45.如权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是


46.如权利要求31-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-N+(CH3)2(n-C14H29)。


47.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。


48.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-(CH2)n2-CH3。


49.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-(CH2)n2-CH3。


50.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3或-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。


51.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。


52.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。


53.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-C(O)-NH-(CH2)n2-CH3。


54.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-O-(CO)-O-(CH2)n2-CH3。


55.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)n1-NH-C(O)-O-(CH2)n2-CH3。


56.如权利要求31-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)-(CH2)n2-CH3。


57.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2、3或4。


58.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2、3。


59.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1或2。


60.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是1。


61.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是2。


62.如权利要求31-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1是3。


63.如权利要求31-62中任一项所述的化合物或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：瑞恩·赫克勒，D·科尼切克，A·普朗特，V·马利宁，W·珀金斯，
申请(专利权)人：英斯麦德公司，
类型：发明
国别省市：美国;US