一种多粘菌素E脂质体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分包括硫酸多粘菌素E、一类磷脂、二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂、赋形剂和缓冲剂。本发明专利技术所涉及的多粘菌素E脂质体本发明专利技术所涉及的多粘菌素E脂质体区别于其他磷脂复合物产品，其微观结构是药物嵌入脂质体磷脂双分子层内，并不是简单地将药物和磷脂进行复合，其具有更好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期。

Polymyxin E liposome and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种多粘菌素E脂质体及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种多粘菌素E脂质体及其制备方法和应用。
技术介绍
多粘菌素E是由多粘芽孢杆菌产生的一组多肽类抗生素，常用其硫酸盐，为白色结晶性粉末，易溶于水，有引湿性，在酸性溶液中稳定，其中性溶液在室温放置一周不影响效价，碱性溶液不稳定。对绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、以及嗜血杆菌、肠杆菌属、沙门菌、志贺菌、百日咳杆菌、巴斯德菌和弧菌等革兰阴性菌有抗菌作用。变形杆菌、奈瑟菌、沙雷菌、普鲁威登菌、革兰阴性菌和专性厌氧菌均对本类药物不敏感。细菌对本品与多粘菌素E之间有交叉耐药性，但对本类药物与他类抗菌间则没有交叉耐药性发现。多粘菌素于20世纪70年代批准上市，20世纪80年代，因其毒性反应以及新抗菌药物的问世，该药几乎被|临床弃用，近年来，MDR革兰氏阴性菌临床分离率上升明显，其耐药性高，对许多抗菌药物天然耐药、对原有效药物的耐药性上升迅速，甚至出现泛耐药菌株，临床治疗困难、病死率高，促使人们重新认识到多粘菌素的重要作用，使其再次受到关注。静脉注射多粘菌素在治疗MDR革兰氏阴性菌感染(包括肺炎、菌血症、假体关节、尿路感染)，特别是MDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的严重感染的治疗中都发挥了重要作用。但现有的多粘菌素E纳米剂型多不稳定，且没有很好的缓控释性和较长的半衰期，因此，开发出一种新型的具有更好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期的多粘菌素脂质体是非常有意义的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种多粘菌素E脂质体及其制备方法和应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种多粘菌素E脂质体，所述多粘菌素E脂质体的组分包括硫酸多粘菌素E、一类磷脂、二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂、赋形剂和缓冲剂。本专利技术所涉及的多粘菌素E脂质体区别于其他磷脂复合物产品，为真正意义上的脂质体制剂，其微观结构是药物嵌入脂质体磷脂双分子层内，并不是简单地将药物和磷脂进行复合，由于采用真正意义上的脂质体结构，其具有更好的结构稳定性、缓释性和更长的半衰期。优选地，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E0.1-5份、一类磷脂0.5-20份、二类磷脂0.1-20份、胆固醇0.1-20份、抗氧化剂0.01-0.5份、赋形剂5-200份和缓冲剂0.5-20份。所述硫酸多粘菌素E的重量份数可以为0.1份、0.2份、0.5份、0.8份、1份、2份、3份、4份或5份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。所述一类磷脂的重量份数可以为0.5份、1份、2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。所述二类磷脂的重量份数可以为0.1份、1份、2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。所述胆固醇的重量份数可以为0.1份、1份、2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。所述抗氧化剂的重量份数可以为0.01份、0.05份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份或0.5份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。所述赋形剂的重量份数可以为5份、10份、20份、50份、80份、100份、120份、150份、160份、180份或200份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。所述缓冲剂的重量份数可以为0.5份、1份、2份、5份、8份、10份、12份、15份、16份、18份或20份等，范围内的其他任意点值在此不进行一一赘述。优选地，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E1-3份、一类磷脂5-15份、二类磷脂1-10份、胆固醇5-10份、抗氧化剂0.05-0.2份、赋形剂50-150份和缓冲剂5-10份。优选地，所述一类磷脂包括DSPG(二硬脂酰磷脂酰甘油)和/或DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)。优选地，所述二类磷脂包括HSPC(氢化大豆磷脂)、DSPC(二硬脂酰基磷脂酰胆碱)或EPC(蛋黄卵磷脂)中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如HSPC和DSPC的组合、HSPC和DSPC的组合、HSPC和EPC的组合等，其他任意的组合方式在此不一一赘述。优选地，所述赋形剂包括蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如蔗糖和甘露醇的组合、甘露醇和海藻糖的组合、海藻糖和乳糖的组合等，其他任意的组合方式在此不一一赘述。优选地，所述缓冲剂包括磷酸盐、琥珀酸盐或组氨酸中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如磷酸盐和琥珀酸盐的组合、琥珀酸盐和组氨酸的组合、磷酸盐和组氨酸的组合等，其他任意的组合方式在此不一一赘述。另一方面，本专利技术提供一种如上所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，所述制备方法包括：(1)根据配方将二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂与溶剂混合溶解，得到第一混合液；(2)将根据配方将一类磷脂、硫酸多粘菌素E与溶剂混合溶解，得到第二混合液；(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合乳化，去除溶剂，形成脂质膜或脂质粉末；(4)用含有缓冲剂和赋形剂的水溶液水化步骤(3)得到的脂质膜或脂质粉末，得到所述多粘菌素E脂质体。优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述溶剂包括氯仿、二氯甲烷、甲醇/氯仿混合溶剂或乙醇/氯仿混合溶剂中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如氯仿和二氯甲烷的组合、二氯甲烷和甲醇/氯仿混合溶剂的组合等，其他任意的组合方式在此不一一赘述。优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述溶解的温度为20-60℃，例如20℃、30℃、40℃、50℃或60℃等。优选地，步骤(3)所述乳化的方式包括超声乳化或高速剪切机乳化.优选地，步骤(3)所述去除溶剂的方式包括减压蒸发法、喷雾干燥法或旋转蒸发法。优选地，步骤(4)所述水化的温度为10-70℃，例如10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃或70℃等。优选地，步骤(4)所述得到所述多粘菌素E脂质体后还进行后处理，所述后处理包括整粒、除游离药物、除菌和冻干。优选地，所述整粒是指采用高压均质机、高压微射流均质机或罐体挤出器匀化脂质体。优选地，所述整粒后的脂质体粒径为50-150nm，例如50nm、60nm、80nm、100nm、120nm、130nm、140nm或150nm等。优选地，所述除游离药物的方法包括透析法或超滤法。优选地，所述除菌采用0.22μm微孔滤膜除菌。作为本专利技术的优选技术方案，所述制备方法具体包括如下步骤：(1)根据配方将二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂与溶剂在20-60℃下混合溶解，得到第一混合液；(2)将根据配方将一类磷脂、硫酸多粘菌素本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述多粘菌素E脂质体的组分包括硫酸多粘菌素E、一类磷脂、二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂、赋形剂和缓冲剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述多粘菌素E脂质体的组分包括硫酸多粘菌素E、一类磷脂、二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂、赋形剂和缓冲剂。


2.如权利要求1所述的多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E0.1-5份、一类磷脂0.5-20份、二类磷脂0.1-20份、胆固醇0.1-20份、抗氧化剂0.01-0.5份、赋形剂5-200份和缓冲剂0.5-20份。


3.如权利要求1或2所述的多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述多粘菌素E脂质体的组分按重量份数计包括硫酸多粘菌素E1-3份、一类磷脂5-15份、二类磷脂1-10份、胆固醇5-10份、抗氧化剂0.05-0.2份、赋形剂50-150份和缓冲剂5-10份。


4.如权利要求1-3中任一项所述的多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述一类磷脂包括DSPG和/或DPPC；
优选地，所述二类磷脂包括HSPC、DSPC或EPC中的任意一种或至少两种的组合。


5.如权利要求1-4中任一项所述的多粘菌素E脂质体，其特征在于，所述赋形剂包括蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述缓冲剂包括磷酸盐、琥珀酸盐或组氨酸中的任意一种或至少两种的组合。


6.如权利要求1-5中任一项所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)根据配方将二类磷脂、胆固醇、抗氧化剂与溶剂混合溶解，得到第一混合液；
(2)将根据配方将一类磷脂、硫酸多粘菌素E与溶剂混合溶解，得到第二混合液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的第一混合液和第二混合液混合乳化，去除溶剂，形成脂质膜或脂质粉末；
(4)用含有缓冲剂和赋形剂的水溶液水化步骤(3)得到的脂质膜或脂质粉末，得到所述多粘菌素E脂质体。


7.如权利要求6所述的多粘菌素E脂质体的制备方法，其特征在于，步骤(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴柯棣，刘君，梁艳平，徐阳，
申请(专利权)人：上海景峰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31