氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种氟维司群或其衍生物可注射递药贮库，氟维司群或其衍生物、溶媒、贮库材料和镇痛剂。本发明专利技术制备的氟维司群可注射递药贮库可以在克服已上市产品刺激性大和安全性不足的同时，取得足够高的活性成分浓度从而大幅降低注射体积，可极大地提高患者依从性，并且能取得治疗上更好的缓释效果，减少给药次数，人体单次给药后缓释效果持续可达30天以上。

【技术实现步骤摘要】
氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种氟维司群或其衍生物可注射递药贮库及其制备方法和应用。
技术介绍
乳腺癌是女性排名第一的恶性肿瘤，约占女性全部恶性肿瘤发病的17％，一般多发于40～60岁，最近十几年，我国乳腺癌发病率呈现明显的逐年增高趋势，并且发病年龄较全球平均年龄约早十岁。目前的医药研究成果证实，乳腺癌患者体内的癌细胞中雌激素受体表达量高于正常水平，此类癌细胞的增长速度和体内雌激素水平的高低呈正相关，因此，药物抑制体内雌激素受体水平是治疗乳腺癌的重要方法。氟维司群，化学名称：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，是一种类固醇抗雌激素药，可与雌激素受体(ER)结合，从而降低体内雌激素受体水平，进而抑制由雌激素引起的一系列细胞过程。同时，氟维司群无雌激素作用和子宫内膜部分激动活性，因此其不良反应少于他莫昔芬。氟维司群不溶于水，口服生物利用度很低，在很多药用溶媒中的溶解度很低，静脉注射后被迅速清除，因此，氟维司群不适合做成口服制剂和静脉注射剂。为了提高氟维司群的溶解度，制备出符合临床使用要求的药物制剂，已进行了大量的研究工作。目前国内批准进口的AstraZeneca公司的氟维司群注射液为澄清、无色至黄色粘性油溶液，规格250mg：5mL，配方为：氟维司群250mg、乙醇10％、苯甲醇10％、苯甲酸苄酯15％和蓖麻油定容至5mL。该产品虽然在一定程度上提高了药物溶解度，但是由于高浓度使用乙醇、苯甲醇和苯甲醇苄酯等醇溶剂而带来的注射疼痛、肌肉刺激和硬结等不良反应给患者带来较大的痛苦，兔刺激性试验结果显示，局部肌肉注射1mL，局部肌肉组织45天才能恢复正常。该产品中50mg/mL的药物浓度仍然比较低，难以满足临床使用要求，目前临床上使用该氟维司群注射液时，为了能达到更长的药物作用时间从而得到更好的临床效果，需加大注射量至肌注500mg/月，而在现药物浓度下，不得不单次或分2次共注射10mL，从而导致更大量的非水溶剂使用量，因此会对患者造成极大地痛苦。目前有很多关于氟维司群制剂的研究，大都是在寻找可以提高氟维司群溶解性的替代溶剂和分散剂，以改善药物溶解度低的问题。如现有技术通过乳酸酯等助溶剂来提高氟维司群的溶解度，药物含量可达到100mg/mL，但是其释药时间与原研等同；现有技术通过醚类化合物提高药物含量至10～200mg/mL；现有技术通过氮酮提高药物含量至10～150mg/mL，但仍需添加足够量的醇等；现有技术通过磷脂、胆固醇等制备氟维司群脂质体注射液，可使载药量达到100mg/mL，但其需要大量使用表面活性剂，刺激性和溶血性很难有保证，且脂质体注射液的外观、灭菌、刺激性和安全性等一直是很难解决的问题；现有技术还以PLGA为载体制备缓释微球、以磷脂为缓释材料制备长效递药系统，取得了一些有益的效果，但是仍存在着载药量不够理想、制剂稳定性较差等不足之处。现有技术并不能很好的解决药物刺激性和患者顺应性的问题，无法为临床使用提供更佳的解决方案。因此，开发出载药量更大、刺激性更小、缓释效果更佳的给药系统对氟维司群的临床应用意义重大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种载药量更大、刺激性更小、注射体积更小且缓释效果更佳的氟维司群药物制剂组方、制备方法和应用。在阐述本专利技术的技术方案之前，定义本文中所使用的术语如下：术语“递药贮库”是指：药物被载体材料包覆构成的一种药物释放系统，具体到本专利技术，是指一类以溶液状态给药，能在用药部位发生转变，以液态或半固体凝胶状态形成给药贮库进而持续释药的制剂形式。术语“PLGA”是指：聚乳酸-羟基乙酸共聚物。术语“PEG”是指：聚乙二醇。术语“PEO”是指：聚氧化乙烯。术语“VE”是指：维生素E。术语“L-AP”是指：L-抗坏血酸棕榈酸酯。术语“BHT”是指：二丁羟基甲苯。术语“BHA”是指：丁基羟基茴香醚。术语“TBHQ”是指：叔丁基对苯二酚。术语“NMP”是指：N-N-二甲基吡咯烷酮。为实现上述目的，本专利技术的第一方面提供了一种氟维司群或其衍生物的可注射递药贮库，所述可注射递药贮库包括：氟维司群或其衍生物、溶媒、贮库材料、抗氧化剂和镇痛剂；其中：所述贮库材料选自以下一种或多种：PLGA及其衍生物、醋酸异丁酸蔗糖酯、磷脂；当所述贮库材料为磷脂或包含磷脂时，所述贮库材料还包括乙醇和/或蓖麻油；所述递药贮库中所述组分质量份数为：溶媒1～60份，贮库材料5～30份，抗氧化剂0.05～5份，镇痛剂1～10份；和/或所述递药贮库中氟维司群或其衍生物的含量为100～500mg/mL，更优选为100～400mg/mL，最优选为100～250mg/mL；优选地，所述递药贮库可在体内维持最低有效浓度2ng/mL以上浓度30天以上，优选45天以上，最优选60天以上。根据本专利技术第一方面的可注射递药贮库，其中，所述氟维司群或其衍生物具有以下结构：其中，R1和R2选自以下一种或多种：-H，-OH，-O-CO-R，-CO-R，-O-R，且当R1和R2不同时为-H时，R1和R2中至少一个基团选自-OH；R选自含有1～20个碳原子的烃基。根据本专利技术第一方面的可注射递药贮库，其中，所述溶媒选自以下一种或多种：乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺；优选地，所述溶媒选自以下一种或多种：乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺；最优选地，所述溶媒为乳酸乙酯和/或N-甲基-2-吡咯烷酮。根据本专利技术第一方面的可注射递药贮库，其中，所述的PLGA分子量范围为3000～40000道尔顿；优选地，所述PLGA中乳酸与羟基乙酸的比例为90:10～50:50，优选为90:10，80:20,75:25或50:50；更优选地，所述PLGA衍生物选自以下一种或多种：PLGA与藻酸盐、壳聚糖、胶质、聚氧乙烯醚的共混修饰物；PLGA与PEG、PEO形成的嵌段共聚物；靶向性PLGA衍生物；和/或当所述贮库材料为磷脂或包含磷脂时，所述贮库材料中磷脂的质量分数为10％-50％，乙醇的质量分数为5-30％，其余为蓖麻油；更优选地，所述磷脂选自以下一种或多种：磷脂酰胆碱、鞘磷脂、脑磷脂、卵磷脂；优选地，所述磷脂酰胆碱选自以下一种或多种：天然磷脂酰胆碱、合成的磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱；进一步优选地，所述醋酸异丁酸蔗糖酯中乙酸酯与异丁酸酯的比例为2:6。根据本专利技术第一方面的可注射递药贮库，其中，所述递药贮库进一步包括抗氧化剂和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟维司群或其衍生物的可注射递药贮库，其特征在于，所述可注射递药贮库包括：氟维司群或其衍生物、溶媒、贮库材料和镇痛剂；/n其中：/n所述贮库材料选自以下一种或多种：PLGA及其衍生物、醋酸异丁酸蔗糖酯、磷脂；当所述贮库材料为磷脂或包含磷脂时，所述贮库材料还包括乙醇和/或蓖麻油；/n所述递药贮库中所述组分质量份数为：溶媒1～60份，贮库材料5～30份，抗氧化剂0.05～5份，镇痛剂1～10份；和/或/n所述递药贮库中氟维司群或其衍生物的含量为100～500mg/mL，更优选为100～400mg/mL，最优选为100～250mg/mL；/n优选地，所述递药贮库可在体内维持最低有效浓度2ng/mL以上浓度30天以上，优选45天以上，最优选60天以上。/n

【技术特征摘要】
1.一种氟维司群或其衍生物的可注射递药贮库，其特征在于，所述可注射递药贮库包括：氟维司群或其衍生物、溶媒、贮库材料和镇痛剂；
其中：
所述贮库材料选自以下一种或多种：PLGA及其衍生物、醋酸异丁酸蔗糖酯、磷脂；当所述贮库材料为磷脂或包含磷脂时，所述贮库材料还包括乙醇和/或蓖麻油；
所述递药贮库中所述组分质量份数为：溶媒1～60份，贮库材料5～30份，抗氧化剂0.05～5份，镇痛剂1～10份；和/或
所述递药贮库中氟维司群或其衍生物的含量为100～500mg/mL，更优选为100～400mg/mL，最优选为100～250mg/mL；
优选地，所述递药贮库可在体内维持最低有效浓度2ng/mL以上浓度30天以上，优选45天以上，最优选60天以上。


2.根据权利要求1所述递药贮库，其特征在于，所述氟维司群或其衍生物具有以下结构：



其中，R1和R2选自以下一种或多种：-H，-OH，-O-CO-R，-CO-R，-O-R，且当R1和R2不同时为-H时，R1和R2中至少一个基团选自-OH；
R选自含有1～20个碳原子的烃基。


3.根据权利要求1或2所述递药贮库，其特征在于，所述溶媒选自以下一种或多种：乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺；
优选地，所述溶媒选自以下一种或多种：乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺；
最优选地，所述溶媒为乳酸乙酯和/或N-甲基-2-吡咯烷酮。


4.根据权利要求1至3中任一项所述递药贮库，其特征在于，所述的PLGA分子量范围为3000～40000道尔顿；
优选地，所述PLGA中乳酸与羟基乙酸的比例为90:10～50:50，优选为90:10，80:20,75:25或50:50；
更优选地，所述PLGA衍生物选自以下一种或多种：PLGA与藻酸盐、壳聚糖、胶质、聚氧乙烯醚的共混修饰物；PLGA与PEG、PEO形成的嵌段共聚物；靶向性PLGA衍生物；和/或
当所述贮库材料为磷脂或包含磷脂时，所述贮库材料中磷脂的质量分数为10％-50％，乙醇的质量分数为5-30％，其余为蓖麻油；
更优选地，所述磷脂选自以下一种或多种：磷脂酰胆碱、鞘磷脂、脑磷脂、卵磷脂；优选地，所述磷脂酰胆碱选自以下一种或多种：天然磷脂酰胆碱、合成的磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱；
进一步优选地，所述醋酸异丁酸蔗糖酯中乙酸酯与异丁酸酯的比例为2:6。


5.根据权利要求1至4中任一项中所述递药贮库，其特征在于，所述递药贮库进一步包括抗氧化剂和/或充氮气保护；
优选地，所述抗氧化剂选自以下一种或多种：维生素E、维生素E醋酸酯、硫辛酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯、二丁羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯；
更优选地，所述抗氧化剂选自维生素E、维生素E醋酸酯、硫辛酸、二丁羟基甲苯、丁基羟基茴香醚中的一种或多种，最优选为维生素E、维生素E...

【专利技术属性】
技术研发人员：巨建博，卢伍党，卫东，陈峻，王瑞娟，
申请(专利权)人：西安力邦医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61