一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统的组方与应用技术方案

本发明专利技术属于药学领域，主要涉及一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统的组方与应用。本发明专利技术所述系统的主药是局部麻醉药物和非甾体抗炎药的组合物，还包括溶媒及相应的缓释材料。主药采用局部麻醉药与非甾体抗炎药复方，局部麻醉药可以弥补单独使用非甾体抗炎药时镇痛效果弱的缺点；而局麻药可以通过降低机体的痛觉敏感来增强局部麻醉药的镇痛效果、抑制炎症反应促进伤口愈合；另外，二者合用可以降低两者的给药剂量从而减少各自的不良反应。

Composition and application of a compound sustained-release delivery system for long-term analgesia and wound healing

The invention belongs to the field of pharmacy, and mainly relates to the formulation and application of a compound sustained-release delivery system for long-term analgesia and promoting wound healing. The main drug of the system is a composition of local anesthetics and non-steroidal anti-inflammatory drugs, and also includes a solvent and a corresponding slow-release material. The main drugs are local anesthetics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Local anesthetics can make up for the weakness of analgesic effect when using non-steroidal anti-inflammatory drugs alone. Local anesthetics can enhance the analgesic effect of local anesthetics and inhibit inflammation to promote wound healing by reducing the body's pain sensitivity. In addition, the combination of the two drugs can reduce the dosage of the two drugs and thus reduce their respective dosage. Adverse reactions.

【技术实现步骤摘要】
一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统的组方与应用
本专利技术属于药学领域，主要涉及一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统的组方与应用。
技术介绍
由手术、刀伤、烧伤等引起的伤害性疼痛，是临床上最常见的并且最需紧急处理的急性疼痛。这种疼痛如果得不到及时控制，不仅对患者的心理及生理各器官功能产生重大的影响，如：焦虑、失眠、烦躁不安、恶心呕吐、尿潴留、免疫抑制、出现肺部并发症、血压升高以及心肌缺血危险增加等。目前，临床上有高达70％的患者对术后镇痛效果不满意，而且25％-55％的术后急性痛会发展成慢性疼痛，持续疼痛时间达半年乃至数十年，甚至导致残障。因此，为减轻创伤患者的疼痛、稳定患者的各器官功能、改善患者愈后和缩短患者的住院时间，对于伤害性疼痛的镇痛，尤其是长效镇痛，是临床急待解决的问题。目前，临床镇痛的药物以及其在长效镇痛方面的特点如下：阿片类镇痛药类，如：吗啡、丁丙诺啡、曲马多、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等。该类药起效迅速、镇痛作用强，无器官毒性，维持时间短，作用时间为几分钟到几小时不等(<6小时)。但是该类药物的副作用大，对于术后痛等需要长效镇痛的症状，长期反复使用的副作用非常严重，如：恶心呕吐、呼吸抑制、耐受、身体依赖、便秘、尿潴留、精神错乱等；另外该类药物也引发术后痛觉敏化，使病人对镇痛药的需求量明显增加。局部麻醉药，主要通过椎管内用药、局部浸润、区域神经丛或外周神经阻滞的方法给药。其代表药物有：罗哌卡因、利多卡因、布比卡因、左布比卡因、普鲁卡因、丁卡因、等。其中，罗哌卡因的镇痛效果确切、作用时间长、毒性低、“感觉-运动神经分离”的现象最为明显且，是用于术后镇痛的理想药物。术后痛通常在术后或麻醉作用消失后开始产生，一般持续时间为3-7天，其中前3天的痛觉最为剧烈，也是术后镇痛的关键期。但是，罗哌卡因的作用时间为8小时作用，对于术后镇痛是远远不够的。因此，临床上一般采用硬膜外自控镇痛，即，以恒定速度注入镇痛药物，并根据需要追加药量，极大地提高了患者的顺应性。但是，该方法所耗费的人力物力成本较高。非甾体抗炎药，根据给药方式可以分为两类：口服药物和注射药物。口服药物主要包括：布洛芬、美洛昔康、塞来昔布、氯诺昔康、双氯酚酸等；注射药物主要包括：帕瑞昔布、氯诺昔康、氟比诺芬酯和酮咯酸等。该类药物主要用于中小手术后的镇痛。但是对于大手术的术后痛，该类药物的镇痛作用不明显，需要与其他类镇痛药(阿片类或者局部麻醉类)合用，才能达到效果。因此，相对于阿片类镇痛药，局部麻醉药和非甾体抗炎药均为长效镇痛的理想药物。我们于2013年申请了专利-无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方及制备方法，专利号为CN103142458，申请了对局部麻醉药的缓释递药系统的组方和制备方法进行专利保护。之后，于2018年我们公司又申请了专利-一种以磷脂-混溶剂-油为载体的局部麻醉药缓释制剂与制备方法，申请号为201810592597.1，在之前专利的基础上对组方进行了改进，在组方中加入磷脂并申请了专利保护。在这两个专利的基础上，我们发现局部麻醉药在合用了非甾体抗炎药后，递药系统的镇痛作用更加优越，还可以促进伤口愈合，主要表现为：1.非甾体抗炎药可以增强局麻药的镇痛作用。组织损伤后，由于脊髓和外周前列腺素的合成和分泌导致机体对刺激的反应阈值下降，痛觉感受器对组胺、缓激肽等其他致痛物质的敏感性增强从而加重疼痛。因此，非载体抗炎药可以通过抑制前列腺素引起的痛觉敏感而增强局麻药的镇痛作用。2.非甾体抗炎药可以激活内源性的阿片神经内啡肽系统，增强镇痛效果，且不会出现阿片类镇痛药的副作用。3.非甾体抗炎药的抗炎效果可以促进伤口愈合，加快患者康复。4.手术后，炎症反应，尤其是外周和中枢神经系统的炎症反应，对于机体由急性痛向术后慢性疼痛有着非常重要的作用。因此，早期及时地抑制术后炎症反应对于有效抑制术后慢性疼痛的产生，改善患者的生活质量有着非常重要的意义。5.与非甾体抗炎药合用后，局部麻醉药和非甾体抗炎药的给药剂量均可有所降低，减少两者的毒副作用。临床调查显示，目前临床上用于长效镇痛的药物比较单一，均为水性制剂，作用时间短。本专利技术联合应用了局部麻醉药和非甾体抗炎药并制备成缓释制剂来达成持久镇痛并促进伤口愈合的目的。将二者制备成复方缓释制剂不仅可以丰富临床镇痛药物品种、方便给药，还可以拓展其临床应用范围，减少临床给药次数，降低临床不良反应，促进伤口愈合，凸显出很好的临床开发前景，另外本专利技术的制剂制备工艺简单可控、生产成本低、便于实现产业化。基于以上发现，我们开发了一类局部麻醉药与非甾体抗炎药复方缓释递药系统，该递药系统可以用于刀伤、手术后的长效镇痛并促进伤口愈合。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统。该系统的主药是局部麻醉药物和非甾体抗炎药的组合物，还包括溶媒及相应的缓释材料。主药采用局部麻醉药与非甾体抗炎药复方，局部麻醉药可以弥补单独使用非甾体抗炎药时镇痛效果弱的缺点；而局麻药可以通过降低机体的痛觉敏感来增强局部麻醉药的镇痛效果、抑制炎症反应促进伤口愈合；另外，二者合用可以降低两者的给药剂量从而减少各自的不良反应。本专利技术的递药系统的特征为：油溶液型递药系统，制剂稳定，均一性较好。本专利技术所述的复方缓释递药系统，由局部麻醉药、非甾体抗炎药、溶媒和缓释材料组成，其中，局麻药的浓度为10-100mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为2-30mg/ml，溶媒的比例为10％-70％(v/v)，剩下的为缓释材料，其中缓释材料由磷脂和油构成，二者体积的比例范围为4:1～1:4。优选的，本专利技术所述的复方缓释递药系统，由以下成分组成：局麻药的浓度为10-80mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为4-30mg/ml，溶媒的比例为10％-60％(v/v)，剩下的为缓释材料，其中缓释材料由磷脂和油构成，二者体积的比例范围为3:1～1:3。进一步优选的，本专利技术所述的复方缓释递药系统，由以下成分组成：局麻药的浓度为10-50mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为12-20mg/ml，溶媒的比例为10％-50％(v/v)，剩下的为缓释材料，其中缓释材料由磷脂和油构成，二者体积的比例范围为2:1～1:2。最优选的，局麻药的浓度为40mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为20mg/ml。其中，局部麻醉药主要包括：布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、利多卡因、布鲁卡因的游离碱或其相应的盐，其盐类主要包括盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乙基磺酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐等；局部麻醉药可以是其中一种、两种或者两种以上的组合物。其中，优选为罗哌卡因的游离碱及其相应的盐，最优选为罗哌卡因的游离碱。其中，非甾体抗炎药包括：布洛芬、舒林酸、依托度酸、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、酮咯酸、氨基比林、帕瑞昔布、塞来昔布、尼美舒利、氟比洛芬酯；非甾体抗炎药可以是其中一种、两种或者两种以上的混合物；其存在形式可以是游离状态，也可以是其与酸或碱结合成相应的盐。其中，溶媒指可以溶解主药(包括局部麻醉药和非甾体抗炎药)的一种、两种或两种以上的混合物；包括：苯甲醇、乙醇、丙二醇，甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、苯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统，由局部麻醉药、非甾体抗炎药、溶媒和缓释材料组成，其中，局麻药的浓度为10‑100mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为2‑30mg/ml，溶媒的比例为10％‑70％(v/v)，剩下的为缓释材料，其中，局部麻醉药选自：布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、利多卡因、布鲁卡因中的一种或多种；其中，非甾体抗炎药物选自：布洛芬、舒林酸、依托度酸、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、酮咯酸、氨基比林、帕瑞昔布、塞来昔布、尼美舒利、氟比洛芬酯中的一种或多种；其中，溶媒选自：乙醇、苯甲醇、丙二醇，甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙烯醚和聚乙二醇(分子量200‑600Da)中的一种或多种；其中，缓释材料由磷脂和油构成。

【技术特征摘要】
1.一种长效镇痛并促进伤口愈合的复方缓释递药系统，由局部麻醉药、非甾体抗炎药、溶媒和缓释材料组成，其中，局麻药的浓度为10-100mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为2-30mg/ml，溶媒的比例为10％-70％(v/v)，剩下的为缓释材料，其中，局部麻醉药选自：布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、利多卡因、布鲁卡因中的一种或多种；其中，非甾体抗炎药物选自：布洛芬、舒林酸、依托度酸、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、酮咯酸、氨基比林、帕瑞昔布、塞来昔布、尼美舒利、氟比洛芬酯中的一种或多种；其中，溶媒选自：乙醇、苯甲醇、丙二醇，甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙烯醚和聚乙二醇(分子量200-600Da)中的一种或多种；其中，缓释材料由磷脂和油构成。2.根据权利要求1所述的复方缓释递药系统，其特征在于，由以下成分组成：局麻药的浓度为10-80mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为4-30mg/ml，溶媒的比例为10％-60％(v/v)，剩下的为缓释材料。3.根据权利要求1所述的复方缓释递药系统，其特征在于，由以下成分组成：局麻药的浓度为10-50mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为12-20mg/ml，溶媒的比例为10％-50％(v/v)，剩下的为缓释材料。4.根据权利要求1所述的复方缓释递药系统，其特征在于，局麻药的浓度为40mg/ml，非甾体抗炎药的浓度为20mg/ml。5.根据权利要求1所述的复方缓释递药系统，其特征在于，局部麻醉药选自：布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因中的一种或多种；非甾体抗炎药物选自：氯诺昔康、酮咯酸、帕瑞昔布和氟比洛芬酯中的一种或多种；溶媒选自：乙醇、苯甲醇、乳酸乙酯和苯甲酸苄酯中的一种或多种，缓释材料由磷脂和油组成，其中磷脂为天然和/或合成磷脂，以及氢化磷脂，优选地，所述磷脂选自以下一种或多种：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬酯酰卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二硬酯酰磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰胆碱、多烯磷脂酰胆碱、甘油磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷酯、二油酰基磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇；其中，油可以选自植物油或人工合成油脂或两者的混合物；其中植物油包括：大豆油、蓖麻油、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、芝麻油、花生油...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢伍党，李清清，陈涛，宋卫，顾相应，马延，
申请(专利权)人：西安力邦医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61