用于治疗眼部疾病的包含拉坦前列素的眼科用组合物制造技术

本发明专利技术提供用于预防或治疗青光眼、眼内压增高、高眼压症和/或与之相关的症状的药物组合物，其中‑所述组合物包含：拉坦前列素，和包括有半氟化烷烃的液体媒介物；和‑将所述组合物向受试者的眼部给药；和‑拉坦前列素的每眼单剂量的给药量为约0.5至1.4μg。

Ophthalmic compositions containing latanoprost for the treatment of eye diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼部疾病的包含拉坦前列素的眼科用组合物
本专利技术涉及药物治疗领域。更具体地，本专利技术涉及影响眼睛的疾病和病况的治疗，例如青光眼、眼内压升高、高眼压症和/或与之相关的症状。
技术介绍
眼内压增高是一种通常与视神经损伤有关的常见眼部病症，这种情况下，该疾病为青光眼。若不存在视神经损伤，这种病况称作高眼压症。正常的眼内压通常定义为在10mmHg至21mmHg的范围内。该压力主要由眼睛里房水的产生速度和排出速度之间的平衡产生。另外，它受角膜的厚度和硬度的影响。眼内压通常在约15至16mmHg周围上下浮动，具有高至6mmHg的幅度。例如，在夜晚，由于房水的产生减少，眼内压通常降低。眼内压也对各种生理因素响应，例如，锻炼、心率、呼吸、液体摄取、还有某些类型的全身性或局部性的药物。房水由眼睛的睫状体产生，房水从睫状体流进后房。房水的组成非常类似于血浆的组成，但是又因蛋白质含量较低而不同于后者。房水的主要成分是水(99％)、电解质(维持生理pH的无机离子)、少量的白蛋白和β-球蛋白、抗坏血酸盐、葡萄糖、乳酸盐，以及氨基酸。从后房，房水经由虹膜的瞳孔分布到眼睛的前房。从这里，它流经所谓的小梁网，小梁网为由小梁细胞(trabeculocyte)排成的海绵状组织区域，小梁细胞的主要功能是将房水排出到一系列称为巩膜静脉窦(Schlemm'scanal)的管中，从这些管中房水进入血液循环。房水从小梁网流到巩膜静脉窦经由两条不同的途径发生：直接地经由房水静脉到巩膜上静脉，或间接地经由集合管由巩膜深层丛到巩膜上静脉。该小梁外流途径占排出房水的主要部分。另外，还存在第二主要排出路径，为色素层巩膜外流，其相对独立于眼内压，并且通常仅占健康人房水排出量的5至10％。在小梁网和色素层巩膜组织两者中，都已经发现了各种前列腺素类受体，这表明前列腺素类参与调节房水的产生和/或排出，并且由此影响眼内压。在小梁网中，表达了编码EP、FP、IP、DP和TP受体家族的基因，而EP和FP受体家族在色素层巩膜组织中占主要地位(Toris等人，SurvOphthalmol.2008；53，Suppl.1，S107-S120)。前列腺素类是表示类二十烷酸的亚类的生理脂肪酸衍生物。它们包括前列腺素、前列酰胺(前列酰胺)、凝血噁烷以及前列腺环素，所有的这些化合物都是参与许多生理过程的介质。天然前列腺素，例如PGF2α、PGE2、PGD2和PGI2，对它们各自的受体(FP、EP、DP、IP)表现出特别的亲和性，但是也具有一些针对其他前列腺素受体(同上)的非选择性亲和性。前列腺素还对基质金属蛋白酶具有直接影响。这些是表达在小梁网中的中性蛋白质，其通过分解细胞外基质发挥控制房水外流阻力的作用。已经发现几种前列腺素类似物作为局部给药药物在降低眼内压方面是有效的，例如拉坦前列素(latanoprost)、比马前列素(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)、曲伏前列素(travoprost)以及乌诺前列酮(unoprostone)。一些专家认为比马前列素是前列酰胺而不是前列腺素衍生物。拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素以及很可能还有比马前列素是功效强的选择性的PGF2α激动剂。它们的净效应是降低了眼内压，其主要是由经由色素层巩膜路径的房水排出实质增加所引起。可能它们也一定程度上增加了小梁外流。包括前列腺素类似物的各种滴眼液制剂已经被开发并且可商购。拉坦前列素和曲伏前列素被提供为在多次剂量瓶中的缓冲的、等渗的(isotonised)、防腐的水性溶液，其浓度(strength)分别为50μg/mL(0.005％)和40μg/mL(0.004％)。他氟前列素可以类似的防腐的制剂以及在单剂量的容器中非防腐的制剂获得。他氟前列素制剂具有15μg/mL(0.0015％)的浓度，并且另外包含表面活性剂：聚山梨酸酯80。比马前列素也以缓冲的、等渗的以及防腐的水性溶液在市场上出售；它的浓度为0.3mg/ml(0.03％)。商品化的乌诺前列酮制剂的浓度为1.5mg/ml(0.15％)。它包含缓冲剂、防腐剂、等渗剂以及聚山梨酸酯80。然而，用于眼科用途的防腐的水性制剂是不利的，因为它们能够产生刺激性或过敏性反应，特别是长期使用，例如在青光眼治疗中。在前面提到的制剂中最常用的防腐剂是苯扎氯铵，一种与常见的刺激的毒性反应有关的季铵化合物。非防腐的单次使用的容器避免了这个缺点，但是它们是昂贵的。其不仅针对每一次单剂量需要容器，而且制剂装得过满，这意味着实际药物的很可观的一部分(如果不是绝大部份)仍然保留在容器中，并且当作垃圾废弃掉。考虑到实际给药至眼睛里的滴眼液中的药物，因为泪囊有限的体积容量，仅仅一部分药物是有效的：给药液体体积的显著一部分由眼敛眨动而被挤出，并且另一部分经由鼻泪管全身性摄入，这潜在地导致药物副作用。尽管目前可获得的拉坦前列素制剂中包含防腐剂，但是已经有由产品的微生物污染导致的而无礼地认为是患者自身导致的细菌性角膜炎的报道，表明产品的微生物安全仅仅是相对的。自1996年以来，(拉坦前列素)0.005％滴眼液及其相关名称已在多个欧盟成员国获得批准，其用于降低患有开角青光眼和高眼压症的成年患者的眼内压升高。Xalatan是拉坦前列素的无菌等渗缓冲水溶液，其浓度为50μg/mL。一滴水溶液含有约1.5μg拉坦前列素，其旨在向眼部局部给药。Xalatan在一个5mL的塑料眼科用分配器瓶中供应，其中装有2.5mL的Xalatan，相当于大约80滴溶液。每毫升Xalatan含有50μg拉坦前列素，还包含注射用水和苯扎氯铵作为防腐剂。成人建议的每日剂量为一滴(相当于约1.5μg拉坦前列素)，将其给药于患眼，若在晚上使用，则可获得最佳效果。WO2011/113855A2公开了用于治疗眼内压增高的药物组合物，其基于可用作多种活性成分的载体的半氟化烷烃。优选的活性成分包括水溶性差的前列腺素类似物，例如拉坦前列素、比马前列素、他氟前列素、他氟前列素和乌诺前列酮。可将组合物向眼部局部给药。本专利技术的目的是提供一种新型的药物组合物，其可用于预防或治疗青光眼、眼内压增高、高眼压症或与其相关的症状的方法，该药物组合物克服至少一个与现有技术制剂有关的局限性或缺点。在特定方面中，本专利技术的目的是提供一种眼科用组合物，其具有掺入大量水溶性差的药物的能力，所述药物可用于管理青光眼、眼内压增高、高眼压症或与之相关的症状。根据以下说明书、实施例和权利要求，本专利技术的其它目的将变得清楚。
技术实现思路
在第一方面中，本专利技术涉及用于预防或治疗青光眼、眼内压增高、高眼压症和/或与之相关的症状的药物组合物，其中-所述组合物包含：拉坦前列素和包括有半氟化烷烃的液体媒介物；和-将所述组合物向受试者的眼部给药；和-拉坦前列素的每眼单剂量的给药量为约0.5至1.4μg。在进一步的方面中，本专利技术提供包含根据本专利技术第一方面的用于所述用途的药物组合物的试剂盒，其中所述试剂盒包括用于容纳所述药物组合物的容器和用于给药所述组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其用于预防或治疗青光眼、眼内压增高、高眼压症和/或与之相关的症状，其中/n-所述组合物包含：拉坦前列素，和包括有半氟化烷烃的液体媒介物；和/n-将所述组合物向受试者的眼部给药；和/n-拉坦前列素的每眼单剂量的给药量为约0.5至1.4μg。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170927 EP 17193364.11.一种药物组合物，其用于预防或治疗青光眼、眼内压增高、高眼压症和/或与之相关的症状，其中
-所述组合物包含：拉坦前列素，和包括有半氟化烷烃的液体媒介物；和
-将所述组合物向受试者的眼部给药；和
-拉坦前列素的每眼单剂量的给药量为约0.5至1.4μg。


2.根据权利要求1的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃选自F6H8和F4H5，优选地其中所述半氟化烷烃为F6H8。


3.根据权利要求1或2的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物向受试者的眼部局部给药。


4.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，其中所述组合物进一步包含增溶剂。


5.根据权利要求4的用于所述用途的组合物，其中增溶剂选自乙醇、中链三酸甘油脂(MCT)和二甘醇单乙醚(DEGEE)。


6.根据权利要求4或5的用于所述用途的组合物，其中相对于所述液体媒介物的总重量，增溶剂的含量为至多2.5％(w/w)。


7.根据权利要求4至6中任一项的用于所述用途的组合物，其中所述增溶剂为乙醇。


8.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，其中所述组合物基本上不含水和防腐剂。


9.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的组合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·葛兰特，F·勒舍尔，K·艾克霍夫，
申请(专利权)人：诺瓦利克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE