用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法技术

本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物和适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周腺体和/或眼表组织的药学上可接受的运载体。本文还提供了使用此类药物组合物缓解眼部疾病的一种或多种征兆或症状的方法，利用一种或多种睑板腺(和其中的睑脂)作为向眼表递送亲脂性化合物(例如，类固醇)的药物递送系统的方法，以及与之相关的试剂盒。

Compositions and methods for treating abnormal inflammation in periocular secretory glands or on the ocular surface

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月21日提交的标题为“用于治疗眼周分泌腺中或眼表上的异常发炎的组合物和方法”的美国临时申请62/589,493的优先权，其全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及适合于眼周透皮递送一种或多种亲脂性化合物的药物组合物；其使用方法；以及包含这种药物组合物的试剂盒。
技术介绍
局部滴剂已成为眼保健医生的首选递送方法，特别是对于干眼症，葡萄膜炎，细菌性结膜炎和青光眼等疾病，因为眼表被视为主要的药物递送靶组织。当滴剂击中眼睛时，前段的三个部分(即角膜，结膜和巩膜)将作为药物吸收的途径，而角膜代表了眼部渗透的主要途径。滴剂被认为比其他递送方法具有显著优势，包括最大程度地减少了不利的全身作用以及避免首过代谢，首过代谢限制了最终到达靶组织的药物浓度(Abelson等，2012)。然而，局部滴眼剂有几个缺点：1)它们使患者难以身体管理；2)有一些物理和生理上的屏障会保护眼睛并显著减少所递送的药物量(例如，角膜渗透性低，眨眼反射和眼泪周转)；3)上皮紧密连接防止较大分子的扩散。泪腺是成对的外分泌腺，每只眼睛一个。它们位于额骨形成的泪窝中的每个轨道的上部外侧区域中。泪腺是泪膜水层的主要成分。睑板腺是睑板内侧眼睑中的皮脂腺，负责提供睑脂，以防止眼泪膜的蒸发。泪腺和睑板腺正常功能的破坏会导致水缺乏和/或蒸发形式的干眼病(DED)，以及一大推的“附加”炎性眼病，例如加剧的炎性眼表疾病，囊状角膜炎，睑板腺炎和前睑缘炎(参见例如泪膜与眼表协会(TearFilmandOcularSurfaceSociety)2011关于睑板腺功能障碍(MGD)的报告；Nichols等，2011)。干眼病是一种眼表疾病的多因素疾病，其特征是泪膜稳态失衡并伴有眼症状，其中泪膜不稳定和高渗性、眼表炎症和损伤、以及神经元感觉异常在病因中起着重要作用(Craig等人，2017)。无论引发患者DED的原因是什么(例如，过敏性眼病，局部防腐剂毒性或干性眼炎(xerophthalmia))，患者最终都会进入一连串的炎症事件，使该疾病永久存在。这种炎症反应可以渗透到腺体本身。事实上，当由泪液分泌腺、眼表以及连接这些组织的感觉神经和运动神经组成的泪功能单元(LFU)不再能够维持稳定的角膜前泪液层时，就会发生泪液功能障碍(Beuerman等,1998；Stern等,1998a；Stern等,1998b)。LFU的一种或多种组分的疾病或功能障碍可能会导致泪膜改变。尽管DED的病因是多因素的，但有大量证据支持这一假说，即征兆和症状是由LFU的一种或多种组分的炎症驱动的。皮质类固醇药理学靶向导致DED的征兆和症状的炎症介导物。许多研究和报告支持短期使用局部皮质类固醇滴眼液治疗DED患者(Avunduk等人,2003；DEWS,2007；Pflugfelder等人,1999；Yang等人,2006)。然而，一般建议仅短期使用作为滴眼剂给予的局部眼用皮质类固醇，因为长期使用可能会导致不良的眼部事件，包括眼内压升高(IOP)、白内障和眼部感染(Becker,1964；Bowling和Russell,2011；Dinning,1976)。尽管广泛使用类固醇软膏/乳膏来控制长期或慢性非眼科炎性疾病(由于它们的低透过性/渗透性)，但是目前的类固醇软膏/乳膏制剂强烈不建议长期在眼上或附近长期使用，因为这些制剂的眼科应用可能会引起严重的不良事件，例如升高的IOP(这可能导致高眼压或青光眼，或导致视力下降)，后囊性白内障，角膜上皮愈合迟缓，皮质类固醇葡萄膜炎，瞳孔散大和上睑下垂，感染以及其他可能的副作用(例如短暂的眼部不适、类固醇诱导的钙沉积等)。事实上，典型的地塞米松软膏剂在儿童眼睑上的局部应用可显著增加IOP。“地塞米松软膏对眼睑的高眼压反应在儿童中尤其是在5岁或5岁以下的儿童中经常发生(Ocularhypertensiveresponseafterdexamethasoneointmenttotheeyelidsoccurredfrequentlyinchildren,especiallythose5yearsoldoryounger)”(参见Lee等,KoreanJOphthalmol.2006年9月；20(3):166-70，第166页)。因此，需要适合于长期或者甚至更长时间治疗眼睛炎性疾病的类固醇制剂/给药途径。本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和非专利文献，均通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献均已明确地和单独地指出通过引用并入。
技术实现思路
为了满足上述和其他需要，本文公开了适合于眼周透皮递送一种或多种亲脂性化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物适于眼周透皮递送，以通过以下方式显著提高所递送的亲脂性化合物的眼安全性：1)相对于标准软膏/乳膏或眼科制剂中使用的浓度，降低药物组合物中渗透促进剂的浓度；2)使用适合于将化合物透皮递送至眼睑的渗透促进剂(通常在局部类固醇软膏/乳膏制剂中不常见)(例如，吐温-80)；3)配制药物组合物以实现相对于软膏基质在眼周表面上改善的铺展性；4)配制药物组合物以避免从眼周表面流到角膜表面上；5)使用新的类固醇，如式I化合物(其经过特别开发，具有使糖皮质激素受体能够以很少或几乎无反式激活来反抑制基因激活的能力)，以努力减少人们认为的通过反式激活介导的糖皮质激素的副作用；6)利用眼睑中的睑板腺、睑脂(meibum)和其他脂肪结构作为亲脂性化合物的药物贮库以持续递送至眼表；和/或7)将睑板腺和睑脂作为用于眼周施用到上眼睑和/或下眼睑外侧的亲脂性化合物的药物制剂的新的药物递送系统。因此，本专利技术部分涉及一种治疗眼表病症以及眶周腺体和眼睑内的更安全的方法，该方法包括透皮给予本文所述的药物制剂(例如，通过将该制剂局部施用于上眼睑和/或下眼睑的外侧)以将治疗活性浓度的亲脂性化合物递送至睑板腺、泪腺、副泪腺和眼表。不希望受到理论的束缚，认为亲脂性化合物(例如，类固醇)将优先积聚于/分配至眼睑中产生脂质(例如，睑脂)的眶周腺体(例如，睑板腺)和其他脂肪/亲脂性结构中。因此，据信本专利技术提供了一种新的治疗策略，用于治疗泪功能单元(LFU)内的炎症、其他眼部炎性疾病，眼睛的细菌感染，青光眼和高眼压，该治疗策略包括将抗青光眼药剂、抗生素和其他亲脂性化合物通过透皮眼周给药递送，减少或避免一些或所有与在眼科环境中使用标准局部制剂相关的不良事件，例如增加的IOP、BAK敏感性和角膜前泪膜破裂(例如，视力模糊)。另外，据信本公开提供了比当前短期局部眼科治疗方案(例如皮质类固醇)可使用的更长期/更长时间眼科治疗的新的策略。因此，一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物和适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如分泌油的眶周)腺体的药学上可接受的运载体。一方面，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的亲脂性化合物以及适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周(例如，分泌油的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在对象中实现眼部疾病的一种或多种征兆或症状的预防性姑息或治疗性缓解的方法，所述方法包括向对象给予权利要求14-76中任一项所述的药物组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171121 US 62/589,4931.一种在对象中实现眼部疾病的一种或多种征兆或症状的预防性姑息或治疗性缓解的方法，所述方法包括向对象给予权利要求14-76中任一项所述的药物组合物。


2.如权利要求1所述的方法，其中，所述对象是人或非人动物。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述眼部疾病选自：眼周腺体的炎症，睑板炎，干眼病，过敏性眼病，局部防腐剂毒性，干性眼炎，泪膜的稳态丧失，泪膜不稳定和高渗性，眼表炎症和损伤，神经元感觉异常，睑板腺功能障碍，加重的炎性眼表疾病，泡性角膜炎，睑板腺囊肿，前睑缘炎，后睑缘炎，细菌感染，青光眼，高眼压症，及其任意组合。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物局部给予所述对象的眼睑的外部，包括所述对象的眼眶的上部外侧区域。


5.如权利要求4所述的方法，其中，所述药物组合物局部给予对象的上眼睑和/或下眼睑的外部。


6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述亲脂性化合物通过睑板腺被递送至所述对象的眼表。


7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物每天给药一次，两次，三次，四次，五次，六次或更多次。


8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物给予一天，两天，三天，四天，五天，六天，一周，两周，三周，四周，五周，六周，七周，八周，九周，10周，11周，12周或以上，24周，36周，48周或以上。


9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物的长期给药不会在所述对象中引起不良的眼事件。


10.如权利要求9所述的方法，其中，所述不良眼事件选自：眼内压升高，白内障，眼部感染，及其任意组合。


11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述亲脂性化合物不被全身性递送至所述对象。


12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，所述亲脂性化合物不被递送至所述对象的眼泪或泪管。


13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述亲脂性化合物不直接递送至所述对象的眼表。


14.一种药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的亲脂性化合物；和
b)适于将亲脂性化合物眼周透皮递送至对象的一个或多个眶周腺体的药学上可接受的运载体；
其中，所述药物组合物特别配制用于眼周递送。


15.如权利要求14所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物不被全身性递送至所述对象。


16.如权利要求14或15所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物不被递送至所述对象的眼泪或泪管。


17.如权利要求14-16中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物不直接递送至所述对象的眼表。


18.如权利要求14-17中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物不是液体的局部眼用悬浮液、乳剂或溶液。


19.如权利要求14-18中任一项所述的药物组合物，其中，所述一个或多个眼周腺体选自：睑板腺、泪腺、副泪腺及其任意组合。


20.如权利要求14-19中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物通过睑板腺被递送至所述对象的眼表。


21.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是类固醇。


22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述类固醇选自：式I的化合物，氟轻松，双氟泼尼酯，氟替卡松，氟米龙，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，利美索龙，皮质醇，可的松，氢化可的松，睾酮，以及它们的酯衍生物；
其中，式I的化合物包括以下结构：





23.如权利要求21或22所述的药物组合物，其中，所述类固醇选自：式I的化合物，双氟泼尼酯，氯替泼诺，地塞米松，泼尼松龙，曲安奈德，以及它们的酯衍生物。


24.如权利要求21-23中任一项所述的药物组合物，其中，所述类固醇是式I的化合物。


25.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是抗生素。


26.如权利要求25所述的药物组合物，其中，所述抗生素选自：磺酰胺类，大环内酯类，氯霉素，氨基糖苷类，氟喹诺酮类，万古霉素和四环素类。


27.如权利要求25或26所述的药物组合物，其中，所述抗生素选自：阿奇霉素，红霉素，庆大霉素，纳他霉素，新霉素，妥布霉素，万古霉素，杆菌肽，贝西沙星，环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星，氯霉素，多西环素，四环素，格拉米定，莫匹罗星，多粘菌素B，以及磺乙酰胺。


28.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是免疫调节药物。


29.如权利要求28所述的药物组合物，其中，所述免疫调节药物选自：钙调神经磷酸酶抑制剂和沙利度胺类似物。


30.如权利要求28或29所述的药物组合物，其中，所述免疫调节药物选自：环孢菌素A，沃罗孢素，他克莫司，吡美莫司，沙利度胺，来那度胺和泊马度胺。


31.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是整联蛋白拮抗剂。


32.如权利要求31所述的药物组合物，其中，所述整联蛋白拮抗剂选自：利非斯特，GW559090，以及它们的酯衍生物。


33.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是抗炎剂。


34.如权利要求33所述的药物组合物，其中，所述抗炎剂选自：ω3脂肪酸和非甾体抗炎药(NSAID)。


35.如权利要求34所述的药物组合物，其中，所述ω3脂肪酸选自：二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，α-亚麻酸(ALA)，及其任意组合。


36.如权利要求34所述的药物组合物，其中，所述NSAID选自：溴芬酸，双氯芬酸，吲哚美辛，氟比洛芬，酮咯酸，奈帕芬酸，及其任意组合。


37.如权利要求14-20中任一项所述的药物组合物，其中，所述亲脂性化合物是抗青光眼或抗高眼压剂。


38.如权利要求37所述的药物组合物，其中，所述抗青光眼或抗高眼压剂选自：比马前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，他氟前列素，拉坦前列烯-布诺德，替莫洛尔，倍他洛尔，左旋布诺洛尔，甲萘普洛尔，溴莫尼定，可乐定，阿可乐定，多佐胺，布林佐胺，乙酰唑胺，醋甲唑胺，奈妥舒迪，及其任意组合。


39.如权利要求14-38中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含的亲脂性化合物的浓度为约0.001重量％至约10重量％，约0.0001重量％至约10重量％，或约0.0001重量％至约5重量％。


40.如权利要求14-39中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含浓度为约0.01重量％至约2重量％的类固醇。


41.如权利要求14-40中任一项所述的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的另外的类固醇。


42.如权利要求41所述的药物组合物，其中，所述另外的类固醇选自：式I的化合物，氟轻松，双氟泼尼酯，氟替卡松，氟米龙，氯替泼诺，地塞米松，泼...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·F·波斯沃斯，A·H·克劳斯，
申请(专利权)人：艾克瑟罗视觉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US